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\datereceived{2023-09-12}
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\ItHasTeXPublished
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\dateposted{2024-01-17}
\datepublished{2024-03-29}
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%\def\cdr@specialtitle@english{Un hommage \`a Fran\c{c}ois Gros, un des p\`eres de la biologie mol\'eculaire{\vspace*{-6pt}}}
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\title{Vaccination ARN messager (ARNm), mod\`{e}le de transition de la
biologie fondamentale \`{a} la m\'{e}decine}

\alttitle{mRNA vaccination, a model of transition from basic biology to
medicine}

\author{\firstname{Philippe J.} \lastname{Sansonetti}\CDRorcid{0000-0001-7542-4527}}
\address{Unit\'e de Pathog\'enie Microbienne Mol\'eculaire, Institut Pasteur, Universit\'e de Paris, Paris, France}
\address{Coll\`ege de France, Paris, France}
\email{philippe.sansonetti@pasteur.fr}

\keywords{\kwd{ARNm}\kwd{Vaccins}\kwd{Covid-19}\kwd{Biologie synth\'{e}tique}}

\altkeywords{\kwd{ARNm}\kwd{Vaccines}\kwd{Covid-19}\kwd{Synthetic biology}}

\def\thanksname{Note}
\thanks{Cet article fait suite \`{a} une conf\'{e}rence organis\'{e}e
le 20 avril 2023 au Coll\`{e}ge de France en hommage \`{a} Fran\c{c}ois
Gros}

\begin{abstract} 
Soixante ans ont s\'{e}par\'{e} la d\'{e}couverte de l'ARN messager
(ARNm) et l'utilisation de cette mol\'{e}cule dans une campagne
plan\'{e}taire in\'{e}dite de vaccination ayant permis le contr\^{o}le
de la pand\'{e}mie de Covid-19. Soixante ans de doutes chez certains et
de certitudes chez d'autres sur la possibilit\'{e} d'utiliser l'ARNm
--- un exemple de biologie de synth\`{e}se --- en m\'{e}decine
th\'{e}rapeutique et en vaccinologie. Des ann\'{e}es de recherche et de
d\'{e}veloppement \og~translationnels~\fg\ pour aboutir au succ\`{e}s de
vaccins \`{a} ARNm anti-Covid-19 et \`{a} la promesse d'autres \`{a}
venir contre de nouveaux pathog\`{e}nes \'{e}mergents. Un nouveau
paradigme de la vaccinologie permettant d'attaquer les pand\'{e}mies
dans le temps de leur \'{e}mergence. Une le\c{c}on \`{a} tirer, le
progr\`{e}s m\'{e}dical est moins affaire de temps que de la nature
d\'{e}cisive de la d\'{e}couverte biologique qui le sous-tend.
Fran\c{c}ois Gros, acteur de la d\'{e}couverte de l'ARNm a pu, avant de
nous quitter, juger de la pertinence de cette \'{e}vidence.
\end{abstract}

\begin{altabstract}
Sixty years elapsed between the discovery of messenger RNA (mRNA) and
the use of this molecule in an unprecedented global vaccination
campaign that brought the Covid-19 pandemic under control. Sixty years
of doubts for some and certainties for others about the possibility of
using mRNA---an example of synthetic biology---in therapeutic medicine
and vaccinology. Years of ``translational'' research and development 
have culminated in the success of anti-Covid-19 mRNA vaccines and the
promise of more to come against emerging pathogens. A new paradigm in
vaccinology, enabling pandemics to be tackled as they emerge. A lesson
to be learned: medical progress is less a question of time than of the
critical nature of the biological discovery that underpins it. Before
leaving us, Fran\c{c}ois Gros, who played a key role in the discovery
of mRNA, was able to appreciate the relevance of this obvious fact.
\end{altabstract}

\maketitle

{\vspace*{4pt}}

\twocolumngrid

\end{noXML}

\xsection{}

La vaccination \`{a} ARNm illustre l'apport d\'{e}cisif de la recherche
en biologie fondamentale \`{a} des d\'{e}couvertes m\'{e}dicales
r\'{e}volutionnaires. L'ARNm fut d\'{e}couvert en 1961,
collaborativement, par des chercheurs de l'Institut Pasteur,
particuli\`{e}rement Fran\c{c}ois Gros qui fut un acteur important de
cette d\'{e}couverte, Fran\c{c}ois Jacob et des chercheurs aux
\'{E}tats-Unis tels Sidney Brenner et Jim Watson~\cite{1,2}. 60
ans plus tard s'engagerait la campagne plan\'{e}taire de vaccination
contre la pand\'{e}mie de Covid-19 reposant largement sur des vaccins
ARNm utilis\'{e}s pour la premi\`{e}re fois chez l'homme \`{a} une
telle \'{e}chelle.

Consid\'{e}rant l'exemplarit\'{e} de cette filiation
scientifico-m\'{e}dicale, il est int\'{e}ressant d'en suivre le fil
conducteur qui est pour l'essentiel celui de la r\'{e}volution
mol\'{e}culaire de la m\'{e}decine dans la derni\`{e}re partie du
XX$^{\mathrm{e}}$ si\`{e}cle.

Cette d\'{e}couverte de l'ARNm fut fondamentale car elle apportait le
\og~cha\^{i}non manquant~\fg\ entre g\`{e}ne et prot\'{e}ine tel que
conceptualis\'{e} par Jacques Monod et Fran\c{c}ois Jacob dans une
revue de r\'{e}f\'{e}rence dont le titre vaut d'\^{e}tre cit\'{e}~:
\textit{Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of
proteins}~\cite{3}. Ce messager hypoth\'{e}tique qui apparaissait sur
les sch\'{e}mas avec un point d'interrogation \'{e}tait finalement une
mol\'{e}cule d'ARN. L'article de Gros et collaborateurs se lit comme un
roman policier. De faibles indices indiquaient l'ARN comme un suspect,
mais les premi\`{e}res analyses d\'{e}\c{c}oivent. L'infection
d'\textit{Escherichia coli} par le phage T2 ne montre pas
l'augmentation massive d'ARN phagique attendue. D\'{e}ception, faut-il
revoir les hypoth\`{e}ses~? Non, on s'accroche au suspect principal,
mais peut-\^{e}tre est-il labile, \`{a} courte dur\'{e}e de vie~?

On utilise alors des techniques h\'{e}ro\"{i}ques de marquage-chasse
(\og{pulse-chase}~\fg) par de fortes quantit\'{e}s de
nucl\'{e}osides radioactifs (P\tsup{32}), les compteurs gr\'{e}sillent
et la signature apparait enfin sur les graphiques. L'ARN suspect est
bien le coupable, c'est lui le \og~cha\^{i}non manquant~\fg~: l'ARNm.
Difficile de ne pas citer \textit{in~extenso} la conclusion de
l'article de Gros et collaborateurs~: \og~Our pulse experiments show
that uninfected cells contain unstable RNA with sedimentation constants
and attachment properties similar to those of T2 specific RNA. It is
tempting to believe that those unstable molecules convey genetic
information and are ``messenger'' RNA.~\fg

Cette labilit\'{e} est au fond logique en regard de la
n\'{e}cessit\'{e} vitale pour la cellule de ne pas accumuler les ARNm
\og~transcrits~\fg\ \`{a} partir de l'ADN g\'{e}nique, et donc les
prot\'{e}ines \og~traduites~\fg\ \`{a} partir de ces ARNm, dont la
diversit\'{e} et l'exc\`{e}s deviendraient rapidement toxiques, tout en
\'{e}puisant inutilement les ressources cellulaires en nucl\'{e}osides
et acides amin\'{e}s. La cellule dispose donc de complexes
enzymatiques, les RNAses, charg\'{e}es de d\'{e}grader ces ARNm au fur
et \`{a} mesure de leur traduction en prot\'{e}ines sur les ribosomes.

Confirmant l'adage de Jacques Monod selon lequel \og~ce qui est vrai
pour \textit{Escherichia coli} l'est aussi pour l'\'{e}l\'{e}phant~\fg,
l'ARNm fut rapidement identifi\'{e} chez les cellules eucaryotes.

D\`{e}s les ann\'{e}es 1970, les enzymes de restriction, capables de
couper l'ADN en des s\'{e}quences sp\'{e}cifiques~\cite{4}, furent
identifi\'{e}s chez \textit{E.~coli}, permettant, suite \`{a} l'article
fondateur de Paul Berg \`{a} Stanford, l'\'{e}mergence du \og~g\'{e}nie
g\'{e}n\'{e}tique~\fg~\cite{5}. L'ann\'{e}e suivante, Herbert Boyer et
Stanley Cohen, respectivement \`{a} UCSF et \`{a} Stanford,
ins\'{e}r\`{e}rent dans un plasmide, un g\`{e}ne de grenouille, puis
introduisirent cet ADN recombinant dans \textit{E.~coli} qui, en se
divisant, assura la r\'{e}plication du plasmide, assortie de
l'expression du g\`{e}ne de batracien dans les bact\'{e}ries~\cite{6}.
Le clonage g\'{e}n\'{e}tique \'{e}tait n\'{e}\,\ldots\ Cependant, aussi
spectaculaire que fut l'avanc\'{e}e scientifique, Paul Berg s'alarma
imm\'{e}diatement des risques du clonage de g\`{e}nes eucaryotes dans
des organismes procaryotes et de leur possible diss\'{e}mination
accidentelle dans l'environnement. Il demanda un moratoire sur le
clonage g\'{e}n\'{e}tique et une controverse s'\'{e}leva amenant
d'\'{e}minents g\'{e}n\'{e}ticiens \`{a} se r\'{e}unir en 1975 \`{a}
Asilomar aux USA. Jugeant les risques maitrisables, ils \'{e}tablirent
des r\`{e}gles de s\'{e}curit\'{e} \mbox{encadrant} ces techniques, sans pour
autant les interdire.\looseness=1

Cette m\^{e}me ann\'{e}e, \`{a} l'Institut Pasteur, Philippe Kourilsky
et Fran\c{c}ois Rougeon, en collaboration avec Bernard Mach \`{a}
Gen\`{e}ve, \'{e}tablirent les conditions du clonage de
l'ARNm~\cite{7}, permettant ainsi un acc\`{e}s direct \`{a} la
s\'{e}quence codante, \'{e}vitant en particulier de \og~jongler~\fg\ 
avec les processus d'\'{e}pissage g\'{e}nique. Cette approche
repr\'{e}sentera un tournant de la biologie de synth\`{e}se naissante,
anticipant les plates-formes de production d'ARN messager \`{a} usage
th\'{e}rapeutique et vaccinal.

La m\'{e}decine devint ainsi mol\'{e}culaire. Les d\'{e}buts furent
essentiellement marqu\'{e}s par le d\'{e}veloppement des
biotechnologies. D\`{e}s 1976, Herbert Boyer cr\'{e}ait Genentech, la
premi\`{e}re des \og~biotechs~\fg, proposant un nouveau paradigme \`{a}
l'industrie du m\'{e}dicament et offrant \`{a} la recherche
acad\'{e}mique de pointe la possibilit\'{e} de prendre sa place dans
l'innovation m\'{e}dicale. On verrait vite fleurir ces \og~nouvelles
pousses~\fg\ dans lesquelles s'investirent une masse de capitaux
am\'{e}ricains \`{a} faire p\^{a}lir l'Europe qui avait pourtant
\'{e}t\'{e} un moteur de la r\'{e}volution mol\'{e}culaire. Les
chercheurs fran\c{c}ais ne furent cependant pas en reste, la
premi\`{e}re biotech fran\c{c}aise, Transg\`{e}ne, fut cr\'{e}\'{e}e
d\`{e}s 1979 \`{a} Ilkirch par Pierre Chambon et Philippe
Kourilsky~\cite{8}. \`{A} l'Institut Pasteur, le Groupement de
g\'{e}nie g\'{e}n\'{e}tique (G3) verrait na\^{i}tre gr\^{a}ce aux
travaux de Pierre Tiollais, le premier vaccin recombinant
g\'{e}n\'{e}tique, celui de l'h\'{e}patite B~\cite{9}.

Le premier objectif de Genentech \'{e}tait le clonage des hormones du
m\'{e}tabolisme humain dont la production restait classique, par
extraction \`{a} partir des organes producteurs animaux, voire parfois
humains. En 1977, le g\`{e}ne de l'insuline du rat fut clon\'{e} dans
\textit{E.~coli}~\cite{10}, ouvrant la voie au clonage de son
homologue humain. Premier clonage d'un g\`{e}ne d'int\'{e}r\^{e}t
m\'{e}dical et apparition en 1982 sur le march\'{e} de la premi\`{e}re
insuline humaine produite par des bact\'{e}ries, progr\`{e}s
d\'{e}cisif en regard de la lourdeur et des co\^{u}ts de la production
classique d'insuline \`{a} partir d'extraits de pancr\'{e}as de porc,
mais aussi progr\`{e}s th\'{e}rapeutique car l'utilisation d'insuline
humaine limitait la production d'anticorps anti-insuline chez les
patients, une cause \mbox{d'insulino-r\'{e}sistance.} D'autres hormones
suivirent  rapidement en diff\'{e}rents lieus.

D'autres contributions fondamentales suivirent et se profila
bient\^{o}t un mod\`{e}le de coop\'{e}ration entre biotechs et \og~big
pharmas~\fg\ o\`{u} les premi\`{e}res assumaient un r\^{o}le croissant
dans la recherche d'amont et les secondes se concentraient sur le
d\'{e}veloppement, y compris production, s\'{e}curit\'{e}, \'{e}tudes
cliniques, enregistrement et mise sur le march\'{e} du produit, qu'il
s'agisse d'un m\'{e}dicament ou d'un vaccin.

Dans la derni\`{e}re d\'{e}cennie du XX$^{\mathrm{e}}$ si\`{e}cle
s'ouvrit un nouvel horizon de la m\'{e}decine mol\'{e}culaire.
Au-del\`{a} de l'injection d'une mol\'{e}cule manquante par son
\'{e}quivalent produit par g\'{e}nie g\'{e}n\'{e}tique, on s'attaquait
\`{a} la r\'{e}paration du g\'{e}nome, offrant au patient la
possibilit\'{e} de produire par lui-m\^{e}me une mol\'{e}cule dont
l'expression ou la fonction \'{e}tait perdue du fait d'une mutation. De
nombreuses maladies, plus ou moins rares \'{e}taient candidates pour
cette th\'{e}rapie g\'{e}nique~: mucoviscidose, h\'{e}mophilie,
dr\'{e}panocytose, maladies neuromusculaires, d\'{e}ficits immunitaires
cong\'{e}nitaux. Une des premi\`{e}res th\'{e}rapies g\'{e}niques fut
r\'{e}alis\'{e}e \`{a} l'H\^{o}pital Necker \`{a} Paris dans le groupe
d'Alain Fischer, chez un enfant atteint d'un d\'{e}ficit immunitaire
combin\'{e} s\'{e}v\`{e}re (SDICS) li\'{e} au chromosome X~\cite{11}.
Les cellules souches h\'{e}matopo\"{i}\'{e}tiques de l'enfant
infect\'{e}es par un r\'{e}trovirus porteur du g\`{e}ne r\'{e}parateur,
lui avaient \'{e}t\'{e} r\'{e}inject\'{e}es, obtenant une
r\'{e}paration soutenue du d\'{e}ficit immunitaire. La faisabilit\'{e}
de l'approche \'{e}tait confirm\'{e}e, mais la survenue dans quelques
cas --- en France et ailleurs --- de leuc\'{e}mies, indiquait que le
gamma-r\'{e}trovirus vecteur s'\'{e}tait int\'{e}gr\'{e} au sein du
promoteur d'un g\`{e}ne promoteur de tumeur et l'activait de
mani\`{e}re incontr\^{o}l\'{e}e. Ces accidents sporadiques
suscit\`{e}rent des travaux compl\'{e}mentaires visant \`{a} \'{e}viter
ces int\'{e}grations inopportunes, Le d\'{e}veloppement \`{a} partir de
l'ann\'{e}e 2000 du s\'{e}quen\c{c}age du g\'{e}nome humain --- une
autre \'{e}tape cl\'{e} de l'\'{e}volution de la m\'{e}decine
mol\'{e}culaire~\cite{12} --- permit d'\'{e}claircir la nature des
\'{e}v\'{e}nements d'int\'{e}gration des vecteur r\'{e}troviraux dans
des sites inappropri\'{e}s et largement d'y rem\'{e}dier.

Ces incidents suscit\`{e}rent cependant une certaine inqui\'{e}tude qui
incita des chercheurs \`{a} explorer, au cours des ann\'{e}es 1990, le
potentiel de l'utilisation de l'ARNm comme alternative \`{a} la
\og~th\'{e}rapie g\'{e}nique ADN~\fg. Plus que de \og~th\'{e}rapie
g\'{e}nique ARN~\fg, on parla de \og~transcription \textit{in~vitro}~\fg\ 
de l'ARNm (IVT). On commen\c{c}a \`{a} en explorer le
potentiel th\'{e}rapeutique sur des \oe{}ufs de grenouille, des
lign\'{e}es cellulaires en culture et sur la souris. En r\'{e}sum\'{e},
une s\'{e}quence g\'{e}n\'{e}tique d'ADN est synth\'{e}tis\'{e}e
\textit{in~vitro} en alignant les codons n\'{e}cessaires \`{a} coder
une prot\'{e}ine d'int\'{e}r\^{e}t et cet ADN synth\'{e}tique est
transcrit en culture cellulaire, obtenant ainsi un ARNm susceptible
d'\^{e}tre traduit en la prot\'{e}ine d'int\'{e}r\^{e}t apr\`{e}s
entr\'{e}e dans le cytoplasme d'une cellule cible. Ce type d'approche
illustrait la mont\'{e}e en puissance de la biologie synth\'{e}tique
d\'{e}j\`{a} mentionn\'{e}e. En regard de la th\'{e}rapie ADN,
l'IVT-ARNm pr\'{e}sente l'avantage de s'effectuer hors du noyau,
\'{e}vitant tout risque d'int\'{e}gration g\'{e}nomique
inappropri\'{e}e, et de programmer directement la cellule cible \`{a}
produire la prot\'{e}ine attendue dans la dur\'{e}e de vie de l'ARNm.

Elle pr\'{e}sentait cependant des obstacles indiscutables. D'abord une
m\'{e}diocre biodisponibilit\'{e}. L'ARNm a en effet une dur\'{e}e de
vie inf\'{e}rieure \`{a} 5 minutes dans le s\'{e}rum du fait de la
pr\'{e}sence de ribonucl\'{e}ases, et de plus, il ne peut quasiment pas
p\'{e}n\'{e}trer dans les cellules~\cite{13}. \`{A} supposer que ces
deux obstacles soient surmont\'{e}s, demeure celui d'une activit\'{e}
fortement pro-inflammatoire de l'ARNm qui, en tant qu'ARN simple brin,
est reconnu par des senseurs d\'{e}di\'{e}s de l'immunit\'{e} inn\'{e}e
comme les \textit{Toll-like Receptors} 7 et 8 (TLR7 et 8)~\cite{14} et
divers autres senseurs pr\'{e}sents dans le cytoplasme cellulaire.
Stimul\'{e}s par l'ARNm, ces senseurs activent les voies NF-kappaB,
responsable de la transcription des g\`{e}nes des principales cytokines
pro-inflammatoires, et IRF responsable de la transcription des
g\`{e}nes des Interf\'{e}rons de type 1, mol\'{e}cules
pro-inflammatoires et premi\`{e}res barri\`{e}res de la r\'{e}ponse aux
infections virales.

Et ce n'est pas tout\,\ldots\ \`{A} cette activit\'{e} pro-inflammatoire
de l'ARNm affectant son utilisation en clinique s'ajoute --- minorant
plus encore sa biodisponibilit\'{e} --- sa rapide d\'{e}gradation
cytoplasmique par un syst\`{e}me \'{e}labor\'{e} de RNAses, des
complexes enzymatiques fonctionnellement coupl\'{e}s \`{a} la
traduction prot\'{e}ique. Les complexit\'{e}s du cahier des charges,
rendirent le d\'{e}marrage difficile. D\`{e}s 1993, cependant, Pierre
Meulien, Jean-Paul  L\'{e}vy, Jean-G\'{e}rard Guillet et leurs
collaborateurs avaient montr\'{e} la faisabilit\'{e} du principe de
vaccination \`{a} ARNm chez la souris en stimulant,  par de l'ARNm
encapsul\'{e} dans des liposomes, la production de lymphocytes T
cytotoxiques contre le virus grippal~\cite{15}. Les applications
cliniques initiales, s'effectu\`{e}rent au tournant des ann\'{e}es
2000, se focalis\`{e}rent sur l'immunoth\'{e}rapie personnalis\'{e}e du
cancer dans des conditions o\`{u} la gravit\'{e} de la pathologie et le
nombre restreint de cas trait\'{e}s justifiaient l'acceptation d'un
\mbox{rapport} risque-b\'{e}n\'{e}fice non optimal. Il \'{e}tait cependant
\'{e}vident que l'utilisation plus large n\'{e}cessiterait des
am\'{e}liorations majeures. Les travaux de chercheurs comme Ugur Sahin,
Ozlem Tureci et Christoph Huber en Allemagne amen\`{e}rent en 2008
\`{a} la cr\'{e}ation de BioNTech \`{a} Mayence qui commen\c{c}a \`{a}
\'{e}largir ses activit\'{e}s \`{a} la conception de vaccins \`{a} ARNm
contre des maladies infectieuses, et la th\'{e}rapie IVT-ARNm de
maladies rares. D'autres compagnies misant sur l'ARNm
\'{e}merg\`{e}rent \`{a} cette m\^{e}me \'{e}poque comme Moderna aux
USA. BioNTech \'{e}tablira un partenariat avec Pfizer aux USA en 2017.
Mais les obstacles soulev\'{e}s pr\'{e}c\'{e}demment demeuraient. C'est
en 2009, dans cette p\'{e}riode de transition vitale pour assurer la
faisabilit\'{e} des strat\'{e}gies th\'{e}rapeutiques et vaccinales de
l'ARNm que Katalin Kariko rejoint BioNTech. Elle apporte une expertise
consid\'{e}rable qui va d\'{e}finitivement lancer le d\'{e}veloppement
\'{e}largi de l'approche IVT-ARNm, particuli\`{e}rement dans le domaine
de la vaccination. Elle est biochimiste, form\'{e}e en Hongrie, et
sp\'{e}cialis\'{e}e tr\`{e}s t\^{o}t dans l'ARNm. Faute de moyens, elle
rejoint les USA en 1985, \`{a} Philadelphie, d'abord \`{a}
l'univerit\'{e} Temple, puis l'universit\'{e} de Pennsylvanie
(U.~Penn), D\`{e}s 1990, elle d\'{e}veloppe la synth\`{e}se 
\textit{in~vitro} avec l'objectif d'une administration/traduction
prot\'{e}ique \textit{in~vivo.} Elle suivra cette route en d\'{e}pit
d'une communaut\'{e} scientifique qui, en g\'{e}n\'{e}ral, ne croyait
pas trop \`{a} l'ARNm comme outil th\'{e}rapeutique du fait des
limitations d\'{e}j\`{a} soulign\'{e}es. Elle poursuivra ainsi ses
travaux en d\'{e}pit de ses \'{e}checs \`{a} obtenir un financement du
NIH.

Le tournant sera sa rencontre avec un immunologiste de U.~Penn,
sp\'{e}cialiste de l'immunit\'{e} inn\'{e}e et de la vaccination, Drew
Weissman. Avec lui, elle va contribuer \`{a} contourner plusieurs des
faiblesses de l'ARNm th\'{e}rapeutique ou vaccinal.

Ils vont attaquer de front les principaux obstacles techniques, en
particulier l'activit\'{e} pro-inflammatoire de l'ARNm qui va \^{e}tre
r\'{e}duite en combinant une purification avanc\'{e}e de la
mol\'{e}cule, \'{e}liminant des compos\'{e}s contaminants accumul\'{e}s
au cours des \'{e}tapes de pr\'{e}paration~: ADN et ARN double brin,
eux aussi tr\`{e}s pro-inflammatoires. Ceci fut surtout acquis en
rempla\c{c}ant les r\'{e}sidus uridine des codons des ARNm ---
largement impliqu\'{e}s dans la reconnaissance par TLR 7 et 8 --- par
des pseudouridines existant dans les ARN ribosomaux, ceci sans changer
la fid\'{e}lit\'{e} de lecture des codons~\cite{16}. Moderna
d\'{e}veloppera une approche alternative \mbox{utilisant} le fait que
le code g\'{e}n\'{e}tique est d\'{e}g\'{e}n\'{e}r\'{e} et que certains
codons sans uridine peuvent coder pour un m\^{e}me acide amin\'{e}. 

La pr\'{e}sence des pseudouridines augmentait par ailleurs
l'efficacit\'{e} de traduction des ARNm modifi\'{e}s, surtout si on y
associait des modifications de la coiffe 5$'$ de la mol\'{e}cule d'ARNm
et que l'on allongeait sa queue polyA 3$'$. La \og~traductibilit\'{e}~\fg\ 
de l'ARNm \'{e}tait ainsi largement optimis\'{e}e, tout en
m\'{e}nageant une r\'{e}duction des propri\'{e}t\'{e}s
pro-inflammatoires de la mol\'{e}cule. Restait \`{a} am\'{e}liorer les
formulations gal\'{e}niques. Ceci reposa sur des techniques
d\'{e}riv\'{e}es de la chimie des liposomes obtenant la capture des
mol\'{e}cules d'ARNm vaccinant au sein de nanoparticules lipidiques
(NPL) assurant leur protection de la d\'{e}gradation par les
ribonucl\'{e}ases tissulaires et l'association \`{a} la membrane
cellulaire, suivie de fusion et lib\'{e}ration de l'ARNm dans le
compartiment cytoplasmique~\cite{17}. L'acc\`{e}s direct aux
ribosomes assurait alors la traduction de la prot\'{e}ine
d'int\'{e}r\^{e}t optimis\'{e}e des ARNm vaccinant \`{a} laquelle il
convient d'ajouter en amont la mise en place de plateformes de
synth\`{e}se de g\`{e}nes performantes et d'un co\^{u}t abordable.

C'est la ma\^{i}trise et l'int\'{e}gration de l'ensemble de ces
concepts et techniques qui permit de mettre en place des
\og~pipelines~\fg\ qui offrirent en un temps record des vaccins
performants et bien tol\'{e}r\'{e}s dans le temps de la pand\'{e}mie de
Covid-19. Ils ont donc, de par cette rapidit\'{e} de mise en \oe{}uvre,
largement particip\'{e} au contr\^{o}le de cette pand\'{e}mie, sauvant
ainsi des millions de vies humaines sur la plan\`{e}te. De la
s\'{e}quence connue de la prot\'{e}ine de spicule S1 de la surface du
SARS-CoV-2, d\'{e}but janvier 2020, \`{a} l'obtention des r\'{e}sultats
des \'{e}tudes cliniques, aux enregistrements par les organismes de
r\'{e}gulation, \`{a} la production et \`{a} la mise sur le march\'{e},
11 mois \`{a} peine se sont \'{e}coul\'{e}s et la m\'{e}thode a refait
ses preuves en permettant l'introduction de la prot\'{e}ine S1 du
variant Omicron qui mena\c{c}ait l'efficacit\'{e} protectrice du vaccin
initial. Dans ce domaine, on n'avait jamais assist\'{e} \`{a} une telle
acc\'{e}l\'{e}ration du temps scientifique. Dommage pour d'autres
approches, en particulier l'approche des vaccins
Ad\'{e}no-recombinants, mais aussi des approches plus classiques. Tous
ont montr\'{e} des faiblesses qui furent impitoyablement
\mbox{sanctionn\'{e}es} par le \textit{crash test} que fut la course au vaccin
contre la Covid-19\,\ldots\ La vaccination \`{a} ARNm en sort comme un
nouveau paradigme en vaccination humaine apr\`{e}s des balbutiements en
\mbox{vaccination} v\'{e}t\'{e}rinaire. Les vaccins du futur seront-ils
tous des vaccins \`{a} ARNm~? Certainement non. Cette approche semble
mal adapt\'{e}e \`{a} la production de vaccins complexes, soit par le
nombre d'antig\`{e}nes n\'{e}cessaires ou par la nature de ces
antig\`{e}nes comme les polyosides capsulaires bact\'{e}riens. D'aucuns
ne manqueront pas d'essayer, qui ne tente rien\,\ldots

Inversement, cette approche semble id\'{e}ale pour les
\'{e}pid\'{e}mies ou les pand\'{e}mies virales \'{e}mergentes o\`{u} un
antig\`{e}ne prot\'{e}ique majeur assure la protection~\cite{18}. Zika,
Chikungunya, dengue, Ebola et autres fi\`{e}vres h\'{e}morragiques sont
d\'{e}j\`{a} dans le \og~pipeline~\fg. Dans ce contexte, un objectif
hautement mobilisateur est la grippe aviaire dont le taux de
l\'{e}talit\'{e} des quelques centaines de cas sporadiques humains
d\'{e}j\`{a} caus\'{e}s par le s\'{e}rotype H5N1 est de 60~\%,
sup\'{e}rieur donc \`{a} la mortalit\'{e} due au virus Ebola. Certains
autres s\'{e}rotypes possiblement pand\'{e}miques existants ou
anticip\'{e}s font d\'{e}j\`{a} l'objet de d\'{e}veloppements vaccinaux
ARNm.

Il existe enfin une marge d'am\'{e}lioration des vaccins \`{a} ARNm
eux-m\^{e}mes en r\'{e}ponses aux quelques faiblesses qu'ils ont pu
montrer concernant notamment la protection des muqueuses et la
dur\'{e}e de la m\'{e}moire immunitaire B~\cite{19}. La science y
r\'{e}pondra.

Un an apr\`{e}s la disparition de notre ami et mod\`{e}le Fran\c{c}ois
Gros, il paraissait utile de retisser les fils d'une saga de soixante
ans au cours de laquelle l'ARNm qu'il avait d\'{e}couvert est devenu,
comme nous en avions souvent discut\'{e}, un moteur d\'{e}cisif du
progr\`{e}s m\'{e}dical. Fran\c{c}ois a pu y assister avant de
dispara\^{i}tre. Lui, si attach\'{e} au partage du progr\`{e}s
scientifique avec les populations des contr\'{e}es en d\'{e}veloppement
a sans doute regrett\'{e} l'\'{e}go\"{i}sme dont ont fait preuve les
pays nantis lorsqu'il a s'agi de partager un acc\`{e}s \'{e}quitable
aux vaccins innovants contre la Covid-19. Enfin, quel plus bel exemple
pour convaincre nos leaders politiques de l'exigence prioritaire du
soutien \`{a} une recherche fondamentale forte comme garantie du
progr\`{e}s m\'{e}dical.

\section*{D\'eclaration d'int\'er\^{e}ts}

Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne poss\`edent pas
de parts, ne re\k{c}oivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait
tirer profit de cet article, et n'ont d\'eclar\'e aucune autre
affiliation que leurs organismes de recherche.

\section*{Remerciements}

Je remercie Margaret Buckingham et Philippe Kourilsky pour leur
relecture attentive de ce manuscrit et leurs suggestions pertinentes.

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\end{document}
