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\dateposted{2023-12-19}
\datepublished{2024-03-29}
\begin{document}

\begin{noXML}

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%\def\cdr@specialtitle@english{Un hommage \`a Fran\c{c}ois Gros, un des p\`eres de la biologie mol\'eculaire}
%%\def\cdr@specialtitle@english{A tribute to Fran\c{c}ois Gros, a founding father of molecular biology}
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\title{Un bout de chemin avec Fran\c{c}ois}

\alttitle{Along the road with Fran\c{c}ois}

\author{\firstname{Didier} \lastname{Montarras}}
\address{Directeur de Recherche invit\'{e}, Institut Pasteur, France}
\email{didier.montarras@pasteur.fr}

\keywords{\kwd{Hommage}
\kwd{Fran\c{c}ois Gros} 
\kwd{Myogen\`{e}se}}

\altkeywords{\kwd{Tribute}\kwd{Fran\c{c}ois Gros}\kwd{Myogenesis}}

\begin{abstract}
C'est \`{a} l'Institut Pasteur, dans le laboratoire de Fran\c{c}ois
Gros, que j'ai eu la chance de d\'{e}couvrir le monde de la
recherche. Une chance \`{a} plus d'un titre, par la nature du sujet
tout d'abord, la myogen\`{e}se, qui s'est pr\^{e}t\'{e}e
particuli\`{e}rement bien \`{a} des approches cellulaires et
g\'{e}n\'{e}tiques du d\'{e}veloppement et de la diff\'{e}renciation
chez les vert\'{e}br\'{e}s. Une chance aussi parce que responsable du
choix de cette th\'{e}matique, le patron du laboratoire, Fran\c{c}ois
Gros, avait construit autour de lui un espace o\`{u} chercheuses et
chercheurs ont pu d\'{e}velopper leurs projets en grande confiance et
libert\'{e}.
\end{abstract}

\begin{altabstract}
It was at the Pasteur Institute, in Fran\c{c}ois Gros' laboratory,
that I had the opportunity to discover the world of research. An
opportunity in more ways than one, first because of the nature of the
subject, myogenesis, which lent itself particularly well to cellular
and genetic approaches to development and differentiation in
vertebrates. An opportunity also because the head of the laboratory,
Fran\c{c}ois Gros, who was responsible for the choice of this topic,
had created an environment in which researchers could develop their
projects with great confidence and freedom.
\end{altabstract}

\maketitle

\vspace*{28pt}

\twocolumngrid

\end{noXML}

\xsection{}

\noindent
C'est \`{a} l'\'{e}t\'{e} 1976 que j'ai franchi pour la
premi\`{e}re fois la grille de l'Institut Pasteur. Je venais
d'\^{e}tre accept\'{e} dans le DEA de virologie g\'{e}n\'{e}rale.
J'avais en t\^{e}te d'en savoir plus sur les r\'{e}trovirus,
surtout les r\'{e}trovirus oncog\`{e}nes\,; petit g\'{e}nome, juste de
quoi se r\'{e}pliquer, l'enveloppe, la capside, la polym\'{e}rase, la
transcriptase inverse et un pouvoir oncog\`{e}ne puissant qui devait
r\'{e}sider dans un g\`{e}ne oncog\`{e}ne, pas bien grand. Le tableau
avait \'{e}t\'{e} dress\'{e} par Marc Girard, notre professeur de
virologie \`{a} l'universit\'{e} Paris VII. S\'{e}duit par le talent
du prof et le mod\`{e}le, je suis convaincu. Maintenant il faut que je
trouve le laboratoire d'accueil pour mon DEA. Je rencontre le
professeur Marc Girard, il m'encourage mais son labo n'est pas
vraiment int\'{e}ress\'{e} par la question des r\'{e}trovirus. Je parle
aussi \`{a} mon professeur de sciences naturelles du lyc\'{e}e, madame
Jeannette Manigault. Elle m'envoie vers son mari, ancien pasteurien
maintenant install\'{e} \`{a} l'universit\'{e}. Celui-ci sugg\`{e}re
un chercheur, le mari d'une de ses \'{e}tudiantes, de retour des
Etats-Unis o\`{u} il a travaill\'{e} sur les r\'{e}trovirus aviaires.
Je le rencontre, nous nous entendons et pr\'{e}voyons de nous retrouver
en septembre. Il travaille \`{a} Villejuif mais pr\'{e}voit de migrer
\`{a} l'Institut Pasteur pour rejoindre le laboratoire du Pr
Fran\c{c}ois Gros. Voil\`{a} comment je vais me retrouver en janvier 77
dans le laboratoire de Fran\c{c}ois Gros.

Mon patron de paillasse, le Dr Marc Fiszman, souhaite me voir creuser
l'observation qu'il a faite au cours de son travail postdoctoral~:
l'infection de myoblastes en culture par le virus du sarcome de Rous
(RSV) inhibe leur diff\'{e}renciation. Le Pr Fran\c{c}ois Gros a
d\'{e}j\`{a} r\'{e}orient\'{e} son laboratoire pasteurien dans le
domaine de la myogen\`{e}se depuis plusieurs ann\'{e}es\,; il s'agit
de la gen\`{e}se des muscles du squelette, o\`{u} des cellules
pr\'{e}curseurs des muscles, les myoblastes, vont cesser de
prolif\'{e}rer et fusionner entre elles pour former des fibres
musculaires, des myotubes, qui sont le si\`{e}ge de l'activation
d'une batterie de g\`{e}nes sp\'{e}cifiques du tissu musculaire. Il
s'agit ainsi d'un mod\`{e}le tr\`{e}s riche pour l'\'{e}tude de
la r\'{e}gulation de l'expression g\'{e}nique chez les
vert\'{e}br\'{e}s qui peut \^{e}tre abord\'{e}e par les moyens de la
culture cellulaire. Il y a dans le laboratoire de Fran\c{c}ois Gros
plusieurs groupes qui abordent cette question \`{a} partir de
mod\`{e}les murins et bovins. Il y aura donc un nouveau groupe avec un
mod\`{e}le aviaire, r\'{e}trovirus\unskip\break oblige.
\vspace*{8pt}


\break

Fran\c{c}ois Gros est un homme tr\`{e}s occup\'{e}, maintenant
directeur de l'Institut, \`{a} la suite de la disparition de Jacques
Monod. Je n'en m\`{e}ne pas large de me retrouver face \`{a} lui. Je
ne sais plus tr\`{e}s bien ce que nous nous sommes dit, mais j'ai le
souvenir d'un \'{e}change rassurant. C'est un trait de la
personnalit\'{e} de Fran\c{c}ois que je vais retrouver au fil des
ann\'{e}es, sa capacit\'{e} d'analyse et de synth\`{e}se dans
l'\'{e}change, sans jamais mettre son interlocuteur en situation
d'inf\'{e}riorit\'{e}. La mise sous le contr\^{o}le d'un
oncog\`{e}ne de tout un programme de diff\'{e}renciation s'inscrit
bien dans la th\'{e}matique de son laboratoire. Il ne me dit trop rien
sur les oncog\`{e}nes, s\^{u}rement plus pr\'{e}occup\'{e} par la
myogen\`{e}se et la r\'{e}gulation de l'expression des g\`{e}nes
musculaires.

Le r\'{e}trovirus de choix pour notre \'{e}tude est le virus du sarcome
de Rous qui est autonome pour la r\'{e}plication et la transformation
cellulaire et pour lequel des mutants de transformation thermosensibles
(\textit{ts}) ont \'{e}t\'{e} isol\'{e}s\,; la transformation est abolie
lorsque les cellules sont transf\'{e}r\'{e}es de 37~\textdegree C \`{a}
41~\textdegree C. Je vais infecter \`{a} tour de bras des myoblastes de
poulet et de caille en culture par des mutants \textit{ts} du RSV et
confirmer et \'{e}tendre l'observation du blocage de la
diff\'{e}renciation. Fran\c{c}ois r\'{e}sumera tr\`{e}s bien la
situation non sans une pointe d'humour par cette phrase~: \guillemotleft{}~Alors on
chauffe et \c{c}a se diff\'{e}rencie~{}\guillemotright.

Je vais \'{e}tablir que le blocage de la diff\'{e}renciation se situe
au niveau transcriptionnel et n'appara\^{i}t pas comme le fait d'un
oncog\`{e}ne particulier (\textit{src, erb, myc}) mais plut\^{o}t comme
la cons\'{e}quence de l'activit\'{e} commune \`{a} ces oncog\`{e}nes
de promouvoir la prolif\'{e}ration aux d\'{e}pens de la
diff\'{e}renciation.

Apr\`{e}s ma th\`{e}se de $3^{\mathrm{e}}$ cycle (1979) puis ma
th\`{e}se d'\'{E}tat (1983), mon int\'{e}r\^{e}t pour les
oncog\`{e}nes r\'{e}troviraux est toujours entier m\^{e}me si mon
travail du c\^{o}t\'{e} de la myogen\`{e}se s'est r\'{e}v\'{e}l\'{e}
plus productif si l'on en juge par les publications. Pas de
probl\`{e}me, Fran\c{c}ois m'encourage et me soutient dans la
recherche d'un stage postdoctoral dans un laboratoire de pointe
d\'{e}di\'{e} \`{a} l'oncogen\`{e}se r\'{e}trovirale, le laboratoire
de M.~Bishop et H.~Varmus, \`{a} San Francisco. Fin 1983, je me
retrouve chez M.~Bishop pour rechercher la pr\'{e}sence de
proto-oncog\`{e}nes de la famille des phospho-tyrosine kinases dans le
g\'{e}nome de la drosophile, organisme qui devrait permettre
d'aborder la fonction des proto-oncog\`{e}nes par les moyens de la
g\'{e}n\'{e}tique. L'explosion du clonage mol\'{e}culaire et du
s\'{e}quen\c{c}age a en effet permis de r\'{e}v\'{e}ler que les
oncog\`{e}nes r\'{e}troviraux proviennent de g\`{e}nes cellulaires, les
proto-oncog\`{e}nes, captur\'{e}s par transduction par les
r\'{e}trovirus. J'en trouverai un mais quitterai pour raisons
familiales le laboratoire de M.~Bishop apr\`{e}s deux ans de
criblage--clonage--s\'{e}quen\c{c}age sans avoir entrepris une quelconque
analyse g\'{e}n\'{e}tique de ce nouveau g\`{e}ne.

De retour \`{a} Paris, Fran\c{c}ois m'accueille de nouveau dans son
laboratoire, o\`{u} en compagnie de Christian Pinset, nous allons
pouvoir d\'{e}velopper un petit groupe. L'hypoth\`{e}se de l'existence
d'un commutateur central (\guillemotleft{}~master switch~{}\guillemotright) responsable de
l'activation coordonn\'{e}e des g\`{e}nes musculaires --- confort\'{e}e
par les travaux des laboratoires de Helen Blau \cite{1} et de Charlie
Emerson \cite{2} --- est alors celle qui retient le plus l'attention. La
preuve d\'{e}finitive du bien-fond\'{e} de cette hypoth\`{e}se est
apport\'{e}e par la d\'{e}couverte du facteur MyoD1 (Myogenic
Determination factor 1) dans le laboratoire de Harold Weintraub
\cite{3}. La puissance de cet activateur de la transcription est telle
que son expression provoque la conversion d'une cellule fibroblastique
en myoblaste. Les travaux de Christian sur les cellules musculaires
murines avaient \'{e}tabli l'existence de deux ph\'{e}notypes, l'un
permissif, caract\'{e}ris\'{e} par la capacit\'{e} de myoblastes \`{a}
se diff\'{e}rencier spontan\'{e}ment et l'autre, inductible, o\`{u} la
diff\'{e}renciation requiert une stimulation par les IGF (Insulin-like
Growth Factor). Surprise alors, lorsque nous avons observ\'{e} que
l'expression de MyoD est absente des myoblastes inductibles \cite{4}.
Cela devait signifier l'existence d'un autre facteur responsable du
maintien de l'identit\'{e} myog\'{e}nique des myoblastes inductibles.
La r\'{e}ponse n'a pas tard\'{e}, avec l'identification d'un second
facteur de la m\^{e}me famille que MyoD, Myf5, par le laboratoire de
Hans Arnold et Thomas Braun \cite{5}. Nous avons pu ainsi \'{e}tablir
que Myf5 est bien pr\'{e}sent dans les myoblastes inductibles o\`{u} il
doit pallier l'absence de MyoD. Les nombreuses \'{e}tudes
g\'{e}n\'{e}tiques \textit{in vivo} men\'{e}es par plusieurs groupes
ont ensuite \'{e}tabli que Myf5 et MyoD sont responsables de
l'acquisition de l'identit\'{e} myog\'{e}nique au cours du
d\'{e}veloppement embryonnaire et sont susceptibles de
compl\'{e}mentation. Les \'{e}changes avec Fran\c{c}ois, au cours de
cette p\'{e}riode charni\`{e}re, ont \'{e}t\'{e} stimulants et
pr\'{e}cieux. A son d\'{e}part de l'Institut Pasteur au milieu des
ann\'{e}es 90, l'aide de Fran\c{c}ois va encore une fois \^{e}tre
essentielle et nous permettre de poursuivre nos travaux gr\^{a}ce \`{a}
la cr\'{e}ation du Laboratoire de d\'{e}veloppement cellulaire (groupe
\`{a} 5 ans) que nous codirigerons, Christian et moi. 

\vspace*{10pt}

Ces presque vingt ans pass\'{e}s dans le laboratoire de Fran\c{c}ois se
sont traduits par de nombreux \'{e}changes, certainement pas quotidiens
mais suffisamment fr\'{e}quents pour mesurer comment il concevait son
r\^{o}le de leader, attentif, proche mais discret\,; en fait, il avait
cr\'{e}\'{e} autour de ses chercheuses, chercheurs et de toute la
troupe qui compose un laboratoire un espace permissif, un territoire de
confiance o\`{u} chacune, chacun peut mettre en \oe{}uvre ses projets.
C'est une qualit\'{e} rare chez un patron de son niveau avec qui
dirigisme et autoritarisme sont si souvent de mise. Au fil des
ann\'{e}es, les liens persisteront m\^{e}me si nos rencontres seront
moins fr\'{e}quentes. Nous nous retrouvions alors, le plus souvent en
compagnie de Beno\^{i}t Robert, pour un d\'{e}jeuner du c\^{o}t\'{e} de
l'Acad\'{e}mie ou de Pasteur. Ces d\'{e}jeuners chaleureux m'ont
permis de conna\^{i}tre Fran\c{c}ois sous un autre jour o\`{u} il
adoptait souvent le ton de l'humour que l'on retrouve dans le
chapitre \textit{De Pasteur \`{a} Monod} de son livre \textit{De la
P\'{e}nicilline \`{a} la G\'{e}nomique, Portraits et Rencontres}. Je
regrette de ne pas encore avoir vu le film documentaire sur
l'\oe{}uvre de Pasteur, de Jean Painlev\'{e} et Georges Rougier,
tourn\'{e} en 1947 o\`{u} Fran\c{c}ois, alors tout jeune chercheur,
tient le r\^{o}le d'Emile Roux.
\break

\section*{D\'{e}claration d'int\'{e}r\^{e}ts} 
Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne poss\`{e}dent pas de
parts, ne re\c{c}oivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait tirer
profit de cet article, et n'ont d\'{e}clar\'{e} aucune autre affiliation que
leurs organismes de recherche.

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