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\DOI{10.5802/crbiol.139}
\datereceived{2023-10-26}
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\dateposted{2024-01-23}
\datepublished{2024-03-18}
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\title{L'antibior\'esistance : un bon exemple du concept
\guillemotleft une seule sant\'e \guillemotright}

\alttitle{Antibiotic resistance: a good example
of the ``one health'' concept}

\author{\firstname{Vincent} \lastname{Jarlier}\CDRorcid{0000-0003-0957-0002}}
\address{Membre correspondant de l'Acad\'{e}mie Nationale de M\'{e}decine, France}
\address{Professeur \'{e}m\'{e}rite de Bact\'{e}riologie-Hygi\`{e}ne, Facult\'{e} de M\'{e}decine Sorbonne Universit\'{e}, France}
\email{jarliervincent@gmail.com}

\begin{abstract}
La r\'{e}sistance aux antibiotiques est la cons\'{e}quence
d\'{e}l\'{e}t\`{e}re directe de deux causes synergiques li\'{e}es \`{a}
l'activit\'{e} humaine : l'utilisation massive d'antibiotiques en
sant\'{e} humaine et animale, qui entra\^{i}ne la s\'{e}lection des
bact\'{e}ries les plus r\'{e}sistantes, et la diss\'{e}mination des
bact\'{e}ries r\'{e}sistantes ainsi s\'{e}lectionn\'{e}es, directement
par transmission au sein des populations humaines et animales
(\guillemotleft transmission crois\'{e}e \guillemotright), et
indirectement via  l'environnement. Le concept \guillemotleft une
seule sant\'{e} \guillemotright{} permet une approche
int\'{e}gr\'{e}e des diff\'{e}rentes composantes de la question, en
permettant de relier les \'{e}cosyst\`{e}mes humains, animaux et
environnementaux et leurs dynamiques.
\end{abstract}

\begin{altabstract}
{Antibiotic resistance is the direct deleterious consequence of two
synergistic causes linked to human activity: the massive use of
antibiotics in human and animal health, which leads to the selection of
the most resistant bacteria, and the spread of these selected resistant
bacteria, directly by cross-transmission within human and animal
populations and indirectly via the environment. The ``one health''
concept enables an integrated approach of the various components of the
issue, linking human, animal and environmental ecosystems and their
dynamics.}
\end{altabstract}

\keywords{\kwd{Antibiotiques}
\kwd{Une seule sant\'{e}}
\kwd{Bact\'{e}ries r\'{e}sistantes aux antibiotiques}}

\altkeywords{\kwd{Antibiotics}
\kwd{One health}
\kwd{Antibiotic resistant bacteria}}

\def\thanksname{Note}
\thanks{Cet article a fait l'objet d'une communication faite lors du
colloque hepta-acad\'{e}mique du 15~juin 2022 intitul\'{e}
\guillemotleft{}~Une seule sant\'{e} : les microbes et
l'antibior\'{e}sistance en partage~{}\guillemotright{}}

\maketitle

\vspace*{5pt plus 1pt minus 1pt}

\twocolumngrid

\end{noXML}

\xsection{}

\noindent

Le concept \guillemotleft{}~one health~{}\guillemotright{}
(\guillemotleft{}~une seule sant\'{e}~{}\guillemotright{}), dont les
pr\'{e}mices ont \'{e}t\'{e} introduits par le m\'{e}decin
anatomopathologiste Rudolf Virchow (1821\textendash{}1902) s'est nourri
du constat que les maladies infectieuses \`{a} risque
\'{e}pid\'{e}mique \'{e}taient li\'{e}es \`{a} des relations entre les
populations humaines et animales et l'environnement. De telles
relations, d\'{e}j\`{a} connues pour des infections bact\'{e}riennes
(salmonelloses, tuberculose, morve, etc.) sont devenues aussi
\'{e}videntes pour des infections virales \'{e}mergentes (grippe
aviaire, infections \`{a} coronavirus, etc.). Le concept
\guillemotleft{}~une seule sant\'e~{}\guillemotright{} d\'{e}bouche sur une
approche int\'{e}gr\'{e}e, syst\'{e}mique, donc pluridisciplinaire, des
enjeux\break sanitaires.

La r\'{e}sistance bact\'{e}rienne aux antibiotiques, ph\'{e}nom\`{e}ne
identifi\'{e} d\`{e}s le d\'{e}but de l'utilisation des antibiotiques en
m\'{e}decine humaine et animale, n'est certes pas une maladie, mais elle
a des cons\'{e}quences d\'{e}l\'{e}t\`{e}res directes sur les maladies
infectieuses bact\'{e}riennes en en compliquant le traitement. Lorsque
le nombre d'antibiotiques encore actifs est tr\`{e}s r\'{e}duit
(multir\'{e}sistance, c'est \`{a} dire r\'{e}sistance associ\'{e}e \`{a}
plusieurs antibiotiques) le risque est l'impasse
th\'{e}rapeutique~\cite{1, 2}, risque d'autant plus r\'{e}el que le
nombre de nouveaux antibiotiques n'a cess\'{e} de diminuer depuis les
ann\'{e}es 1980.

On a d'abord rapidement constat\'{e} que certaines esp\`{e}ces
bact\'{e}riennes \'{e}taient intrins\`{e}quement r\'{e}sistantes \`{a}
certains antibiotiques (r\'{e}sistance naturelle). A titre d'exemples,
le bacille de la tuberculose et le colibacille, esp\`{e}ce
bact\'{e}rienne responsable de la tr\`{e}s grande majorit\'{e} des
infections urinaires, sont naturellement r\'{e}sistants \`{a} la
p\'{e}nicilline. On a ensuite constat\'{e} l'apparition progressive de
\mbox{r\'{e}sistances} chez des bact\'{e}ries initialement sensibles aux
antibiotiques (r\'{e}sistance acquise). Ce ph\'{e}nom\`{e}ne, qui a
suivi de pr\`{e}s (quelques mois \`{a} ann\'{e}es) la mise sur le
march\'{e} d'un antibiotique a \'{e}t\'{e} malheureusement observ\'{e}
pour toutes les familles d'antibiotiques et aucune mol\'{e}cule au sein
des diff\'{e}rentes familles n'a jusquici \'{e}chapp\'{e} \`{a} cette
\'{e}volution~\cite{3, 4}.

La r\'{e}sistance acquise r\'{e}sulte de la propri\'{e}t\'{e} qu'ont les
bact\'{e}ries, comme tout \^{e}tre vivant, de modifier leur
mat\'{e}riel g\'{e}n\'{e}tique et de s'adapter. Deux grands types de
modifications du mat\'{e}riel g\'{e}n\'{e}tique sont en cause dans la
r\'{e}sistance acquise des bact\'{e}ries aux antibiotiques~: erreur de
recopiage (mutations) du g\'{e}nome lors de la reproduction
bact\'{e}rienne et acquisition de mat\'{e}riel g\'{e}n\'{e}tique
\guillemotleft{}~\'{e}tranger~{}\guillemotright{} par transfert de
g\`{e}nes de r\'{e}sistance entre bact\'{e}ries, v\'{e}hicul\'{e}s par
des supports vari\'{e}s (plasmides, transposons, etc.).

Que l'acquisition de la r\'{e}sistance aux antibiotiques r\'{e}sulte de
mutations ou de transferts de g\`{e}nes entre bact\'{e}ries, elle
conf\`{e}re aux bact\'{e}ries un avantage lorsqu'elles sont expos\'{e}es
aux antibiotiques auxquels elles sont devenues r\'{e}sistantes. Ces
bact\'{e}ries survivent alors que les bact\'{e}ries sensibles sont
\'{e}limin\'{e}es. On parle alors \guillemotleft{}~d'avantage
s\'{e}lectif~{}\guillemotright{} de la r\'{e}sistance et de
\guillemotleft{}~pression de s\'{e}lection~{}\guillemotright{} par les
antibiotiques. La s\'{e}lection de bact\'{e}ries r\'{e}sistantes par
les antibiotiques est un exemple typique de s\'{e}lection darwinienne.
Les deux types d\'{e}v\'{e}nements g\'{e}n\'{e}tiques mis en jeu dans
la r\'{e}sistance acquise peuvent se combiner et saccumuler dans une
m\^{e}me cellule bact\'{e}rienne en raison de cycles successifs de
s\'{e}lection sous pression antibiotique puis de transmission et
diss\'{e}mination des bact\'{e}ries r\'{e}sistantes ainsi
s\'{e}lectionn\'{e}es vers de nouveaux h\^{o}tes (cf. ci-apr\`{e}s).
Chaque nouvel h\^{o}te peut en effet recevoir \`{a} son tour des
antibiotiques et ainsi voir ses microbiotes soumis \`{a} leur tour aux
pressions antibiotiques. Le r\'{e}sultat de ces cycles
r\'{e}p\'{e}t\'{e}s est l'\'{e}volution progressive vers la
r\'{e}sistance \`{a} plusieurs antibiotiques de familles
diff\'{e}rentes (par exemple b\'{e}ta-lactamines, aminosides,
quinolones, etc.), ce que l'on appelle
\guillemotleft{}~multir\'{e}sistance~{}\guillemotright{}. La
multir\'{e}sistance bact\'{e}rienne pose de difficiles probl\`{e}mes
th\'{e}rapeutiques en pratique m\'{e}dicale courante.

Les deux causes majeures de la r\'{e}sistance aux antibiotiques sont la
pression de s\'{e}lection exerc\'{e}e par l'usage des antibiotiques et
la transmission et la diss\'{e}mination des bact\'{e}ries
r\'{e}sistantes s\'{e}lectionn\'{e}es~\cite{5}. L'utilisation massive
d'antibiotiques en sant\'{e} humaine et animale entra\^{i}ne la
s\'{e}lection des bact\'{e}ries r\'{e}sistantes puis
multir\'{e}sistantes~\cite{6}. Il faut cependant pr\'{e}ciser que s'il y
a une corr\'{e}lation entre les volumes d'antibiotiques utilis\'{e}s en
m\'{e}decine humaine et v\'{e}t\'{e}rinaire et la r\'{e}sistance, de
nombreux exemples montrent qu'\`{a} un m\^{e}me niveau d'utilisation des
antibiotiques les taux de r\'{e}sistance peuvent \^{e}tre bien
diff\'{e}rents d'un pays \`{a} l'autre ou d'un h\^{o}pital \`{a} l'autre
et, inversement, qu'\`{a} des taux de r\'{e}sistance identiques les
niveaux d'utilisation des antibiotiques peuvent \^{e}tre bien
diff\'{e}rents d'un pays \`{a} l'autre ou d'un h\^{o}pital \`{a} l'autre.
D'autres facteurs participent donc au ph\'{e}nom\`{e}ne de
r\'{e}sistance.

La transmission et la diss\'{e}mination des bact\'{e}ries
r\'{e}sistantes s\'{e}lectionn\'{e}es peut se faire directement
(\guillemotleft{}~transmission crois\'{e}e~{}\guillemotright{}) d'individu
\`{a} individu (de microbiote \`{a} microbiote) au sein des populations
humaines et animales, parfois dans certaines circonstances entre
humains et animaux, ou indirectement par l'environnement, en particulier
via les \'{e}monctoires humains et animaux qui sont \'{e}vacu\'{e}s
vers les eaux us\'{e}es puis en aval des stations d'\'{e}puration~: vers
les cours d'eau et arrosage en agriculture (r\'{e}sidus liquides) et
\'{e}pandage (r\'{e}sidus solides). La diss\'{e}mination des
bact\'{e}ries r\'{e}sistantes et de leurs g\`{e}nes de r\'{e}sistance
dans l'environnement permet leur retour vers les microbiotes, en
particulier intestinaux, humains et animaux via l'alimentation et la
consommation deau, par exemple lors de voyages dans les pays o\`{u} la
r\'{e}sistance est \'{e}lev\'{e}e~\cite{7}.

L'importance clef de la diss\'{e}mination dans le succ\`{e}s
\'{e}pid\'{e}miologique des bact\'{e}ries r\'{e}sistantes est
particuli\`{e}rement \'{e}vidente dans le cas des esp\`{e}ces
bact\'{e}riennes dont les niches \'{e}cologiques sont les microbiotes
de l'homme et de l'animal (bact\'{e}ries commensales), esp\`{e}ces
majeures des infections humaines (ex. \textit{Staphylococcus aureus},
ent\'{e}robact\'{e}ries telles que les colibacilles et les klebsielles,
pneumocoques, etc.) font l'objet de transmission fr\'{e}quente entre
humains (pour certaines d'entre elles entre animaux, \'{e}ventuellement
entre humains et animaux), puis de diss\'{e}mination dans
l'environnement. C'est au sein de ces esp\`{e}ces q'uont \'{e}t\'{e}
surtout identifi\'{e}es des souches multir\'{e}sistantes aux
antibiotiques qui r\'{e}sultent d'\'{e}v\'{e}nements g\'{e}n\'{e}tiques
multiples survenus durant des cycles successifs de transmission et de
pression de s\'{e}lection. Ces d'\'{e}v\'{e}nements sont incroyablement
complexes~: (a) excision de g\`{e}nes de r\'{e}sistance du chromosome
de microorganismes qui en sont porteurs \`{a} l'\'{e}tat naturel
(\guillemotleft{}~prog\'{e}niteurs~{}\guillemotright{}, par\break
exemple~\textit{Staphylococcus sciuri} pour le g\`{e}ne codant la
r\'{e}sistance \`{a} la m\'{e}ticilline chez \textit{S. aureus}
(SARM))~; (b) int\'{e}gration de ces g\`{e}nes dans des
\'{e}l\'{e}ments g\'{e}n\'{e}tiques mobiles (int\'{e}grons,
transposons, plasmides) permettant le transfert entre bact\'{e}ries~;
(c) mutations touchant des g\`{e}nes chromosomiques impliqu\'{e}s dans
l'activit\'{e} d'autres antibiotiques (ex. quinolones) ce qui ajoute des
caract\`{e}res de r\'{e}sistance suppl\'{e}mentaires~; et
\'{e}ventuellement (d) mutations additionnelles dites
\guillemotleft{}~compensatoires~{}\guillemotright{}, c'est \`{a} dire
n\'{e}cessaires pour stabiliser l'ensemble des modifications ci-dessus.

Ces \'{e}v\'{e}nements g\'{e}n\'{e}tiques sont si complexes qu'il est
exclu de les reproduire \textit{de novo} chez chaque individu soumis
\`{a} un traitement antibiotique. Les bact\'{e}ries
multir\'{e}sistantes ainsi g\'{e}n\'{e}r\'{e}es diss\'{e}minent dans
les \'{e}tablissements de soins et les collectivit\'{e}s mais aussi
dans la population g\'{e}n\'{e}rale. C'est ainsi que se sont produites
successivement les \'{e}pid\'{e}mies mondiales de SARM (depuis les
ann\'{e}es 1970), d'ent\'{e}robact\'{e}ries productrices de
${\upbeta}$-lactamases \`{a} spectre \'{e}largi de type CTX-M (depuis
les ann\'{e}es 1990) puis productrices de carbap\'{e}n\'{e}mases
(depuis les ann\'{e}es 2000) et enfin derni\`{e}rement r\'{e}sistantes
\`{a} la colistine par MCR-2. La diss\'{e}mination mondiale de ces
bact\'{e}ries multir\'{e}sistantes est en grande partie
\guillemotleft{}~souterraine~{}\guillemotright{}, de microbiote \`{a}
microbiote, en raison de leur caract\`{e}re commensal. Cette
diss\'{e}mination silencieuse peut \`{a} tout moment devenir apparente
lorsque surviennent des infections cliniques en cas de facteurs de
risque (immunod\'{e}pression, man\oe{}uvres invasives, etc.). On peut
mettre en \'{e}vidence les cha\^{i}nons des transmissions et
diss\'{e}minations dans ces \'{e}pid\'{e}mies souterraines par la
recherche syst\'{e}matique de bact\'{e}ries multir\'{e}sistantes dans
les microbiotes des humains et des animaux et dans l'environnement.
D'innombrables publications ont montr\'{e} la pr\'{e}sence de
bact\'{e}ries r\'{e}sistantes aux antibiotiques d'origine humaine et
animale, ou de leurs g\`{e}nes de r\'{e}sistance, dans de nombreux
secteurs de l'environnement~: eaux us\'{e}es en aval des h\^{o}pitaux,
des agglom\'{e}rations humaines et des \'{e}levages~; stations
d'\'{e}puration, voire eau du \guillemotleft{}~r\'{e}seau
potable~{}\guillemotright{} dans certains pays~;~rivi\`{e}res, lacs et
oc\'{e}ans~; animaux sauvages (mammif\`{e}res, oiseaux, poissons, etc.)
vivant dans les, ou proches des, milieux\break anthropis\'{e}s.

Par contraste, dans le cas des esp\`{e}ces bact\'{e}riennes
\guillemotleft{}~strictement pathog\`{e}nes~{}\guillemotright{}, la
transmission\break entre individus malades/contagieux et individus sains
entra\^{i}ne des cha\^{i}nes \'{e}pid\'{e}miques bien visibles
d'infections comme par exemple de tuberculose \`{a} souches
multir\'{e}sistantes.

\vspace*{-7pt}
La sauvegarde de l'activit\'{e} des antibiotiques est \`{a}
l'\'{e}vidence un sujet de d\'{e}veloppement durable. Ce sujet
s'int\`{e}gre bien dans l'approche \guillemotleft{}~one
health~{}\guillemotright{} en raison de ses composantes humaine, animale
et environnementale, et des liens entre ces composantes. L'approche
\guillemotleft{}~one health~{}\guillemotright{} permet une vue
synth\'{e}tique des composantes de l'antibior\'{e}sistance. Cependant,
il faut garder \`{a} l'esprit que les actions pour sauvegarder
l'efficacit\'{e} des antibiotiques sont tr\`{e}s largement
sp\'{e}cifiques et
\guillemotleft{}~cat\'{e}gorielles~{}\guillemotright{}, diff\`{e}rent
beaucoup en pratique selon les composantes de l'antibior\'{e}sistance et
doivent largement \^{e}tre mises en \oe{}uvre localement. En clair, une
vue globale, euristique, de l'antibior\'{e}sistance ne doit pas
ob\'{e}rer ni retarder la mise en place imm\'{e}diate d'actions
focalis\'{e}es m\^{e}mes si elles paraissent fragmentaires.\looseness=1

\vspace*{-7pt}
Les actions destin\'{e}es \`{a} lutter contre l'antibior\'{e}sistance et
sauvegarder l'efficacit\'{e} des antibiotiques telles
qu'\'{e}num\'{e}r\'{e}es dans les programmes nationaux~\cite{8} et
internationaux~\cite{9, 10} sont pour l'essentiel concordantes, m\^{e}me
si les plans diff\`{e}rent par leur p\'{e}rim\`{e}tre (sant\'{e}
humaine, sant\'{e} animale, environnement, etc.). Certaines actions
sont plus rarement \'{e}voqu\'{e}es, telle que le contr\^{o}le des
\'{e}pid\'{e}mies et le traitement des effluents. Les actions peuvent
\^{e}tre regroup\'{e}es en deux grandes cat\'{e}gories~: (a) actions
visant \`{a} diminuer la pression de s\'{e}lection sur les
bact\'{e}ries r\'{e}sistantes en limitant les volumes d'antibiotiques
utilis\'{e}s et (b) actions visant \`{a} contr\^{o}ler la transmission
et la diss\'{e}mination des bact\'{e}ries r\'{e}sistantes ou des
g\`{e}nes codant la r\'{e}sistance~\mbox{\cite{11, 12, 13}.}\looseness=1

\vspace*{-7pt}
En conclusion, la menace d'une \`{e}re post-antibiotique doit \^{e}tre
int\'{e}gr\'{e}e \`{a} la liste d'autres grandes menaces \'{e}cologiques
qui s'inscrivent dans le registre du d\'{e}veloppement durable que sont
le r\'{e}chauffement de la plan\`{e}te, la pollution des eaux et la
r\'{e}duction de la biodiversit\'{e}. L'approche \guillemotleft{}~one
health~{}\guillemotright{} permet d'int\'{e}grer les diff\'{e}rentes
causes qui favorisent de mani\`{e}re synergique la r\'{e}sistance aux
antibiotiques dans les populations humaines et animales et dans
l'environnement.

\vspace*{38pt}

\section*{D\'eclaration d'int\'er\^{e}ts}

Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne poss\`edent pas de
parts, ne re\c{c}oivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait tirer
profit de cet article, et n'ont d\'eclar\'e aucune autre affiliation
que leurs organismes de recherche.

\back{}

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\end{document}
