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\DOI{10.5802/crbiol.143}
\datereceived{2023-11-06}
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\ItHasTeXPublished
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\dateposted{2023-12-22}
\datepublished{2024-03-29}
\begin{document}

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\def\cdr@specialtitle@english{Un hommage \`a Fran\c{c}ois Gros, un des p\`eres de la biologie mol\'eculaire}
%\def\cdr@specialtitle@english{A tribute to Fran\c{c}ois Gros, a founding father of molecular biology}
%\def\cdr@specialtitle@french{Un hommage \`a Fran\c{c}ois Gros, un des p\`eres de la biologie mol\'eculaire}
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\title{Travailler avec Fran\c{c}ois Gros~\`{a} l'Institut Pasteur :
l'allost\'{e}rie, le r\'{e}cepteur nicotinique et la biologie du~futur}

\alttitle{Working with Fran\c{c}ois Gros at the
Institut Pasteur: allostery, the nicotinic receptor and the biology
of the future}

\author{\firstname{Jean-Pierre} \lastname{Changeux}\CDRorcid{0000-0003-0297-1583}}
\address{Coll\`{e}ge de France et CNRS-Institut Pasteur, 25 rue du Dr
Roux, 75015 Paris, France}
\email{changeux@noos.fr}

\keywords{\kwd{Fran\c{c}ois Gros}\kwd{Allost\'{e}rie}\kwd{R\'{e}cepteur
nicotinique}}

\altkeywords{\kwd{Fran\c{c}ois Gros}\kwd{Allostery}\kwd{Nicotinic receptor}}

\def\thanksname{Note}
\thanks{Cet article fait suite \`{a} un colloque organis\'{e}
le 25 avril 2023 \`{a} l'Acad\'{e}mie des sciences en hommage \`{a}
Fran\c{c}ois Gros}

\begin{abstract}
Travailler avec Fran\c{c}ois Gros a \'{e}t\'{e} un moment
privil\'{e}gi\'{e} de ma vie scientifique qui m'a permis
d'appr\'{e}cier une personnalit\'{e} scientifique \`{a} la
g\'{e}n\'{e}rosit\'{e} sans limite et poss\'{e}dant une vision de la
science tr\`{e}s en avance sur son temps.
\end{abstract}

\begin{altabstract}
Working with Fran\c{c}ois Gros was a privileged moment in my
scientific life, enabling me to appreciate a scientific personality
whose generosity knew no bounds and whose vision of science was far
ahead of its time.
\end{altabstract}

\maketitle

{\vspace*{30pt}}

\twocolumngrid

\end{noXML}

\xsection{}

\noindent

Nous venons de perdre un grand scientifique, un confr\`{e}re \`{a} la
g\'{e}n\'{e}rosit\'{e} sans limites, un ami fid\`{e}le. Plus encore,
Fran\c{c}ois Gros fut pour moi en quelque sorte un p\`{e}re
scientifique, un mod\`{e}le \`{a} suivre. Je rencontrais Fran\c{c}ois
en 1959 d\`{e}s mon entr\'{e}e au Service de biochimie cellulaire
cr\'{e}\'{e} par Jacques Monod \`{a} l'Institut Pasteur. Fran\c{c}ois
avait lui-m\^{e}me \'{e}t\'{e} int\'{e}gr\'{e} au Service en 1954
venant du laboratoire Macheboeuf de biochimie \`{a} Pasteur.
J'\'{e}tais alors jeune \'{e}tudiant, de bonne volont\'{e} certes,
mais inexp\'{e}riment\'{e} en biochimie. Jacques Monod s'attela \`{a}
ma formation et r\'{e}ussit, en quelques semaines, \`{a} m'inculquer
ce que devaient \^{e}tre les fondements de la biologie mol\'{e}culaire.
Je me sentais quand m\^{e}me bien isol\'{e}. Un jour, Je rencontrais
Fran\c{c}ois par hasard dans le couloir du Service de biochimie
cellulaire.

Il faut savoir que les couloirs jouent un r\^{o}le critique dans la vie
d'un laboratoire de recherche. C'est une \'{e}vidence peu connue
mais essentielle, comme le th\'{e} \`{a} cinq heures sauf qu'on n'y
c\'{e}l\`{e}bre pas la reine d'Angleterre. Le couloir permet une
rencontre non pr\'{e}vue entre scientifiques qui ne se connaissent pas
ou mal. La rencontre a souvent des cons\'{e}quence majeures m\^{e}me
---~et surtout~--- lorsque les partenaires sont en
plein d\'{e}saccord, prisonniers d'une absence catastrophique de
dialogue\,{\ldots}.

\section{L'allost\'{e}rie}

Ce ne fut pas le cas avec Fran\c{c}ois bien qu'une importante
diff\'{e}rence d'\^{a}ge et surtout d'exp\'{e}rience nous s\'{e}parait.
Jacob et Monod \'{e}taient alors investis dans la gen\`{e}se du
mod\`{e}le de l'op\'{e}ron sur la r\'{e}gulation de la biosynth\`{e}se
des prot\'{e}ines (1961) qui allait devenir tr\`{e}s c\'{e}l\`{e}bre.
Je souhaitais partager et d\'{e}battre avec un partenaire proche et
comp\'{e}tent de mon projet de th\`{e}se sur la r\'{e}gulation
d'activit\'{e} des enzymes de biosynth\`{e}se bact\'{e}rien par
r\'{e}troaction n\'{e}gative. Le th\`{e}me que j'avais choisi parmi
d'autres (principalement sur l'op\'{e}ron), souhaitant un projet plus
personnel. Il me passionnait mais tristement n'attirait pas l'attention
de mes maitres comme je l'esp\'{e}rais. M\^{e}me un soir Jacques Monod
m'avait fait comprendre que ce projet \'{e}tait de moindre importance
scientifique que celui sur lequel il travaillait encore lui-m\^{e}me
(il allait fort heureusement changer d'avis avec les progr\`{e}s de mon
travail de th\`{e}se). La rencontre avec Fran\c{c}ois fut donc tr\`{e}s
opportune. D\`{e}s les premiers mots \'{e}chang\'{e}s, il avait saisi
l'int\'{e}r\^{e}t de ma recherche et m'encourageait tr\`{e}s fortement
\`{a} r\'{e}ussir dans un travail alors si difficile pour moi. Son
int\'{e}r\^{e}t ne s'est jamais rel\^{a}ch\'{e} et je le tenais
r\'{e}guli\`{e}rement au courant de mes progr\`{e}s mais aussi de mes
difficult\'{e}s. Jamais le moindre signe d'une quelconque jalousie
comme on le voit trop souvent entre scientifiques m\^{e}me proches.
Vint le moment o\`{u} Jacques Monod s'int\'{e}ressa de plus pr\`{e}s
\`{a} mon travail de th\`{e}se. Ce qui lui donnait l'opportunit\'{e} de
prendre ses distances vis-\`{a}-vis de Fran\c{c}ois Jacob qui de son
c\^{o}t\'{e} se rapprochait de Sydney Brenner avec un r\'{e}plicon qui
fit long feu. Fran\c{c}ois Gros suivait toujours avec un
int\'{e}r\^{e}t r\'{e}el et incroyablement g\'{e}n\'{e}reux les
d\'{e}veloppements qui \`{a} partir de mon travail de th\`{e}se
conduisirent au tr\`{e}s populaire mod\`{e}le Monod--Wyman--Changeux de
1965. Son succ\`{e}s fut tel que, m\^{e}me sous la plume d'Andr\'{e}
Lwoff, la d\'{e}couverte de l'allost\'{e}rie revenait \`{a} Jacques
Monod. Fran\c{c}ois avait suivi les choses de pr\`{e}s. Vint le moment
de la d\'{e}fense publique de mon travail de th\`{e}se en Juin 1964,
devant Andr\'{e} Wurmser, pr\'{e}sident, et Monod et Slonimski,
examinateurs. La r\'{e}daction du texte m'avait demand\'{e} beaucoup
d'efforts. Entre temps le mod\`{e}le MWC avait \'{e}t\'{e} soumis au
\textit{Journal of Molecular Biology} par Jacques Monod. Au d\'{e}part,
le mod\`{e}le devait constituer la conclusion de mon travail de
th\`{e}se. Ce n'\'{e}tait plus le cas. A la place, je r\'{e}sumais mes
contributions les plus personnelles au travail d'ensemble de ma
th\`{e}se et de MWC en particulier. L'expos\'{e} oral fut bien
accueilli et couronn\'{e} par les f\'{e}licitations du jury. Les choses
auraient pu en rester l\`{a}. Mais de retour \`{a} Pasteur je
rencontrais comme \`{a} l'habitude Fran\c{c}ois dans le couloir. Il
avait assist\'{e} \`{a} ma d\'{e}fense. Ma surprise fut grande
lorsqu'il me proposa de publier, \textit{in extenso}, mon texte de
th\`{e}se sous la forme d'une s\'{e}rie de six articles sous mon nom
dans le \textit{Bulletin de la Soci\'{e}t\'{e} de chimie biologique}
---~une incroyable marque d'estime totalement inattendue\,!
\'{E}videmment, j'acceptais. Dans son \'{e}lan de
g\'{e}n\'{e}rosit\'{e}, Fran\c{c}ois me proposait m\^{e}me l'aide de sa
\mbox{secr\'{e}taire} pour la mise en forme r\'{e}glementaire. Cette
publication fut d'importance capitale pour moi. Bien s\^{u}r pour la
reconnaissance de mon travail mais aussi \`{a} cause d'une remarque
ins\'{e}r\'{e}e dans le dernier chapitre de conclusion, que j'ai
abondamment mentionn\'{e}e depuis. Dans cette derni\`{e}re partie, je
souhaitais me distinguer de l'environnement pasteurien imm\'{e}diat et
donner un ton plus personnel \`{a} mon texte. Lors de mes s\'{e}jours
au Laboratoire Arago \`{a} Banyuls-sur-Mer, alors que j'\'{e}tais
\'{e}tudiant en biologie marine, je m'\'{e}tais int\'{e}ress\'{e} au
comportement d'un curieux crustac\'{e} cop\'{e}pode, parasite des
Holothuries, que j'avais d\'{e}couvert, et \`{a} l'organisation
concomitante de son syst\`{e}me nerveux. Conservant en m\'{e}moire
cette premi\`{e}re exp\'{e}rience, je prenais le risque de sugg\'{e}rer
dans le dernier article l'extension de l'allost\'{e}rie \`{a} la
transmission synaptique~: \guillemotleft{}~Il faudrait un jour essayer
de reconna\^{i}tre dans les ph\'{e}nom\`{e}nes membranaires qui donnent
lieu \`{a} la fois \`{a} la reconnaissance de signaux m\'{e}taboliques
st\'{e}r\'{e}osp\'{e}cifiques et \`{a} leur transmission, la
transmission synaptique par exemple, des m\'{e}canismes analogues \`{a}
ceux d\'{e}crits \`{a} propos des prot\'{e}ines
allost\'{e}riques~{}\guillemotright. Un programme que je r\'{e}alisais
les d\'{e}cennies qui suivirent et qui reste\break \mbox{d'actualit\'{e}\,!}

Merci Fran\c{c}ois pour votre clairvoyance et votre si
g\'{e}n\'{e}reuse bienveillance.

\section{Le r\'{e}cepteur nicotinique}

Vers la fin des ann\'{e}es 1960, le paysage scientifique \'{e}volue
\`{a} l'Institut Pasteur. Le colibacille a beaucoup apport\'{e} \`{a}
la biologie mol\'{e}culaire. Jacques Monod avait proclam\'{e} que
\guillemotleft{}~ce qui est vrai pour le colibacille l'est aussi pour
l'\'{e}l\'{e}phant~{}\guillemotright, la r\'{e}ciproque n'est
\'{e}videmment pas vraie. L'on voit mal une trompe pousser \`{a} un
colibacille. Il devenait urgent de passer aux eucaryotes, de se
reconvertir aux organismes sup\'{e}rieurs. Fran\c{c}ois Jacob apr\`{e}s
des tentative infructueuses avec le n\'{e}matode
\textit{Caenorhabditis} ---~cher \`{a} Sydney
Brenner~--- se tournait d\'{e}sormais vers le
d\'{e}veloppement embryonnaire et la souris. En 1970 Fran\c{c}ois Gros
choisit \'{e}galement le d\'{e}veloppement mais principalement la
diff\'{e}rentiation cellulaire. Apr\`{e}s la visite d'Isaac Harary de
UCLA et de Denise Luzzati, Fran\c{c}ois r\'{e}alise ses premiers
travaux sur le d\'{e}veloppement du muscle squelettique.

Le contact avec Fran\c{c}ois se r\'{e}tablit, fructueusement. Il
m\`{e}nera \`{a} une authentique \mbox{collaboration.} Une nouvelle rencontre
s'\'{e}tait {produite,} par le {truchement} de John Merlie, un jeune et
dynamique postdoctorant am\'{e}ricain, qui travaillait \`{a} Pasteur
dans un laboratoire de bact\'{e}riologie. Il s'y ennuyait. Il avait
d'autres ambitions. Un beau jour, il vient me voir et me demande tout
de go de le prendre dans mon laboratoire. Le r\`{e}glement tr\`{e}s
strict de l'Institut Pasteur sur le nombre de chercheurs par
Unit\'{e} ne le permettait pas. Alors que faire\,? Sinon accueillir
physiquement John dans un autre laboratoire avec lequel une
\'{e}ventuelle collaboration pouvait \^{e}tre \'{e}tablie. Ayant en
t\^{e}te ses travaux en cours sur le muscle, je me suis alors
tourn\'{e} vers Fran\c{c}ois Gros pour un \'{e}ventuel travail commun.
Sa r\'{e}ponse fut, \`{a} ma grande joie, positive. Elle sera \`{a}
l'origine d'un vaste ensemble de travaux sur la biologie
mol\'{e}culaire de la synapse, en France et aux USA.

Dans cette collaboration Fran\c{c}ois apportait son exp\'{e}rience de
la biosynth\`{e}se des prot\'{e}ines musculaires. J'apportais ma
connaissance du r\'{e}cepteur de l'ac\'{e}tylcholine, pr\'{e}sent sur
le muscle squelettique \`{a} la jonction neuromusculaire, et John
faisait le travail exp\'{e}rimental.

Le r\'{e}cepteur nicotinique de l'ac\'{e}tylcholine est le premier
r\'{e}cepteur de neurotransmetteur identifi\'{e}. Aux alentours des
ann\'{e}es 1960, les \'{e}lectrophysiologistes et pharmacologues les
plus chevronn\'{e}s croyaient que, au vu du petit nombre et de la
diversit\'{e} des mol\'{e}cules engag\'{e}es, cela \'{e}tait
impossible. La solution fut de se tourner vers un organe
extr\^{e}mement riche et contenant un seul type de r\'{e}cepteur,
l'organe \'{e}lectrique des poissons Torpille ou Gymnote \cite{bib1}.
Or les \'{e}lectroplaques qui composent cet organe sont des cellules
musculaires transform\'{e}es. Elles auraient perdu leur
contractilit\'{e} mais conserv\'{e} leur excitabilit\'{e}. Leur
r\'{e}cepteur est donc un r\'{e}cepteur musculaire. D'autre part, le
pharmacologue taiwanais Chen Yuan Lee dans ses \'{e}tudes sur les
venins de serpent locaux avait d\'{e}couvert qu'ils contenaient une
toxine paralysante l'${\upalpha}$-bungarotoxine qui se fixe
s\'{e}lectivement sur le r\'{e}cepteur de la jonction neuromusculaire.
C'est par elle que le serpent \'{e}touffe sa proie. En association avec
l'organe \'{e}lectrique elle a permis l'isolement puis la purification
et m\^{e}me l'observation du r\'{e}cepteur par microscopie
\'{e}lectronique \cite{bib2,bib3}.

Le r\'{e}cepteur du muscle squelettique des vert\'{e}br\'{e}s
sup\'{e}rieurs lui-m\^{e}me n'avait pas \'{e}t\'{e} identifi\'{e}. D'un
accord mutuel, nous nous sommes donc orient\'{e} vers le r\'{e}cepteur
nicotinique des cellules musculaires en culture, ouvrant la perspective
d'une \'{e}tude de son \'{e}volution lors de la formation de la
synapse.

Ce fut le premier travail de John sur le r\'{e}cepteur nicotinique.
B\'{e}n\'{e}ficiant de l'exp\'{e}rience de Fran\c{c}ois sur la
biosynth\`{e}se des prot\'{e}ines musculaires, la premi\`{e}re
d\'{e}monstration de la synth\`{e}se de r\'{e}cepteur
---~marqu\'{e} par l'${\upalpha}$-bungarotoxine~---
par les cellules musculaires en culture \'{e}tait r\'{e}alis\'{e}e
m\^{e}me en l'absence du nerf moteur \cite{bib4}. Cela validait ce
syst\`{e}me \textit{in vitro} comme mod\`{e}le exp\'{e}rimental
possible pour la compr\'{e}hension des premi\`{e}res \'{e}tapes du
d\'{e}veloppement de la jonction neuromusculaire. L'occasion \'{e}tait
offerte de mesurer le temps de vie m\'{e}tabolique de ce r\'{e}cepteur,
pr\'{e}sent sur la cellule musculaire lors de l'arriv\'{e}e de la
terminaison nerveuse motrice. La m\'{e}thode employ\'{e}e reposait sur
l'incorporation d'un acide amin\'{e} radioactif dans la prot\'{e}ine
r\'{e}ceptrice pendant un temps bref termin\'{e} par l'addition d'une
dose massive de cet acide amin\'{e} non radioactif (pulse-chase
labelling) \cite{bib5,bib6}. Le temps de vie mesur\'{e} est de 17
heures, beaucoup plus bref que le temps de vie de 11 jours du
r\'{e}cepteur sous-synaptique \`{a} la jonction neuromusculaire adulte.
Lors de la gen\`{e}se de la jonction, le r\'{e}cepteur du muscle
s'agr\`{e}ge sous la terminaison motrice et en parall\`{e}le sa
dur\'{e}e de vie s'allonge consid\'{e}rablement. En dehors de la
jonction, le r\'{e}cepteur extrasynaptique non jonctionnel est
\'{e}limin\'{e}. Ce travail ouvrait une premi\`{e}re fen\^{e}tre
importante dans la biog\'{e}n\`{e}se de la synapse. La travail eut les
honneurs d'une publication par la revue anglaise \textit{Nature}.


Quelques ann\'{e}es plus tard, le travail sur le r\'{e}cepteur
nicotinique musculaire se poursuivait dans le laboratoire de
Fran\c{c}ois avec Christian Pinset et Didier Montarras. Entre temps, il
avait \'{e}t\'{e} montr\'{e} par d'autres groupes que les
r\'{e}cepteurs sous la synapse avaient une composition en
sous-unit\'{e}s diff\'{e}rentes~:
${\upalpha}2{\upbeta}\boldsymbol{\upvarepsilon}{\updelta}$ pour la
synapse adulte, ${\upalpha}2{\upbeta}\boldsymbol{\upgamma}{\updelta}$
pour l'embryonnaire non synaptique. La sous-unit\'{e} ${\upgamma}$
remplace chez l'embryon la sous unit\'{e} ${\upvarepsilon}$
initialement identifi\'{e}e dans la synapse adulte. Or Pinset et
Montarras avaient r\'{e}ussi \`{a} mettre en culture des cellules
myog\'{e}niques Sol8 sur une couche nourrici\`{e}re de m\'{e}senchyme
qui poss\'{e}daient la propri\'{e}t\'{e} de se contracter
spontan\'{e}ment pendant 2 semaines. Cette activit\'{e} nous
rapprochait de la situation \textit{in vivo} o\`{u} la jonction est
fonctionnelle d\`{e}s les premi\`{e}res \'{e}tapes et la cellule
musculaire active tr\`{e}s t\^{o}t. Fait qui va nous int\'{e}resser,
alors que la sous-unit\'{e} ${\upgamma}$ embryonnaire est pr\'{e}sente
apr\`{e}s 1-2 jours de culture, apr\`{e}s 5 jours la sous-unit\'{e} 
${\upvarepsilon}$ apparait et se maintient les jours suivants alors que
la sous unit\'{e} ${\upgamma}$ d\'{e}croit \cite{bib7}. En d'autres
termes, l'\'{e}volution qui se manifeste \textit{in vivo} en
pr\'{e}sence de nerf moteur se produit en culture avec les cellules
Sol8 en l'absence d'innervation motrice. Cela montre un r\^{o}le majeur
de l'activit\'{e} de la cellule musculaire
---~\'{e}voqu\'{e}e comme spontan\'{e}e~--- dans la
r\'{e}gulation de l'expression des g\`{e}nes du r\'{e}cepteur au cours
de la formation de la synapse ---~sous la
synapse~---, et en dehors de la synapse. Il existe donc une
r\'{e}gulation
\guillemotleft{}~\'{e}pig\'{e}n\'{e}tique~{}\guillemotright~puissante
de la formation de la synapse. Une conclusion majeure pour la recherche
des traces de l'apprentissage dans notre cerveau \cite{bib8,bib9}. Le
travail qui a suivi, inspir\'{e} par cette premi\`{e}re collaboration
avec Fran\c{c}ois, a permis d'analyser dans le d\'{e}tail et au niveau
mol\'{e}culaire le processus de la morphogen\`{e}se de la synapse.

La collaboration avec Fran\c{c}ois ---~trop
br\`{e}ve~--- aura \'{e}t\'{e} particuli\`{e}rement
productive avec un important avenir.


Fran\c{c}ois Gros a \'{e}t\'{e} certes un authentique pionnier en
biologie mol\'{e}culaire mais aussi il a ouvert de multiples champs
nouveaux des sciences de la vie et de la m\'{e}decine avec une
authentique expertise multidisciplinaire si rare de nos jours.

\section{Fran\c{c}ois Gros et la biologie du futur}

Toujours soucieux de partager avec le grand public son exp\'{e}rience
de la science et les progr\`{e}s de la connaissance, Fran\c{c}ois a
\'{e}crit plusieurs ouvrages de port\'{e}e g\'{e}n\'{e}rale. J'ai
retenu \textit{Les mondes nouveaux de la biologie} publi\'{e} en 2012
chez Odile Jacob. Il y fait preuve d'une extraordinaire intuition sur
l'avenir de la biologie. Dix ans apr\`{e}s qu'il fut \'{e}crit,
l'\'{e}volution de la discipline a donn\'{e} infiniment raison \`{a}
Fran\c{c}ois, sur tous les points qu'il aborde.

\subsection{La biodiversit\'{e} menac\'{e}e}

Le sujet est d'actualit\'{e} en particulier avec le r\'{e}chauffement
climatique. Autour de nous des esp\`{e}ces se font rares ou
disparaissent. Fran\c{c}ois propose de d\'{e}velopper un inventaire
syst\'{e}matique des esp\`{e}ces mol\'{e}culaires encore vivantes de
nos jours et d'utiliser ce savoir pour \'{e}valuer les menaces qui
p\`{e}sent sur la biodiversit\'{e} et surtout pr\'{e}voir
l'\'{e}volution possible qui en r\'{e}sulte. Il va de soi que les
conditions \mbox{agroalimentaires} \`{a} proposer pour r\'{e}duire la faim
dans le monde deviennent primordiales.

\subsection{Les premiers hommes}

Rien n'est plus obs\'{e}dant pour les \^{e}tres humains que nous sommes
que de connaitre nos origines. La question est d'autant plus importante
pour le biologiste mol\'{e}culaire qu'\'{e}tait Fran\c{c}ois. Facile
\`{a} dire que l'homme descend du singe, beaucoup plus difficile est de
proposer un m\'{e}canisme g\'{e}n\'{e}tique plausible. Paradoxe\,!
l'examen des s\'{e}quences du chimpanz\'{e} et de l\textit{'Homo
sapiens} r\'{e}v\`{e}le d'importantes similitudes ne serait-ce que le
m\^{e}me nombre de g\`{e}nes. Des diff\'{e}rences mineures de
s\'{e}quence des g\'{e}nomes existent et leur importance est capitale
mais reste largement incomprise. La g\'{e}n\'{e}tique de l'Homme de
N\'{e}anderthal est  en cours mais ne nous apporte encore que peu
d'informations sur le processus d'hominisation, sur l'\'{e}volution du
cerveau et tout particuli\`{e}rement l'acquisition du langage.
Fran\c{c}ois nous montre la direction \`{a} suivre~: de la
g\'{e}nomique \`{a} la pal\'{e}oanthropologie.

\subsection{La biologie synth\'{e}tique}

La connaissance quasi-totale des mol\'{e}cules qui composent tant la
cellule bact\'{e}rienne la plus primitive que le corps de l'Homme et
son cerveau devrait nous apporter une r\'{e}ponse sur l'origine de la
vie et pourquoi pas \`{a} sur son \'{e}ventuelle synth\`{e}se. Au
carrefour de la biologie et de la chimie, Fran\c{c}ois pose la question
obs\'{e}dante s'il en est~: d'o\`{u} la vie vient-elle\,? D'o\`{u}
venons-nous\,? La r\'{e}ponse peut parait simple mais elle ne l'est pas.

La cr\'{e}ation artificielle d'objets biologiques
---~g\`{e}nes, virus, g\'{e}nomes\,{\ldots}~--- est
r\'{e}alisable. Mais \`{a} ce jour aucune \guillemotleft{}~cellule
vivante~{}\guillemotright~m\^{e}me bact\'{e}rienne n'a \'{e}t\'{e}
produite. Autrefois on aurait pens\'{e} \`{a} un imaginaire
\guillemotleft{}~\'{e}lan vital~{}\guillemotright. Il n'en
\'{e}videmment rien\,! Une information manque\,? Alors quelle est-elle\,?
Tous les mat\'{e}riaux de construction sont connus mais pas leur
organisation tridimensionnelle~: comme par exemple la structure
supramol\'{e}culaire de la paroi cellulaire. Une h\'{e}r\'{e}dit\'{e}
\'{e}pig\'{e}n\'{e}tique de la 
\guillemotleft{}~forme~{}\guillemotright~de cette paroi et donc de la
bact\'{e}rie elle-m\^{e}me n'est peut-\^{e}tre pas \`{a} exclure. 

Une voie nouvelle est trac\'{e}e et beaucoup de travail reste \`{a}
accomplir.

\subsection{Le renouveau de la biologie mol\'{e}culaire}

Fran\c{c}ois, s'il s'est int\'{e}ress\'{e} avec attention aux
incidences fondamentales de la recherche, s'est tout autant
passionn\'{e} pour ses incidences pour la soci\'{e}t\'{e}. Ce fut
m\^{e}me un des trait les plus saillants de sa personnalit\'{e}. Dans
le cadre de l'univers des ARN~: Micro ARN, ARN d'interf\'{e}rences,
etc., Fran\c{c}ois percevait l'importance appliqu\'{e}e des ARN
messagers. Cette d\'{e}couverte de Fran\c{c}ois a \'{e}t\'{e}
r\'{e}actualis\'{e}e ---~sinon red\'{e}couverte~---
par le grand public avec les nouveaux vaccins ARN contre le Covid 19,
un succ\`{e}s mondial pour cette grande d\'{e}couverte.

\subsection{G\'{e}n\'{e}tique et sant\'{e}}

Fran\c{c}ois eut le souci constant de mieux comprendre la maladie chez
l'Homme par le prisme de la biologie mol\'{e}culaire. Il s'est
longuement attard\'{e} sur les pr\'{e}dispositions aux maladies
g\'{e}n\'{e}tiques, de la dr\'{e}panocytose, Huntington, Alzheimer,
dystrophies musculaires, X fragile, autisme, etc., jusqu'au cancer.
Dans la longue discussion qu'il nous propose, il souligne la
nouveaut\'{e} des \guillemotleft{}~g\`{e}nes
m\'{e}dicaments~{}\guillemotright\ et de la th\'{e}rapie g\'{e}nique. Il
nous introduit \`{a} la m\'{e}decine du $21^{\mathrm{e}}$
si\`{e}cle~: vers une m\'{e}decine personnalis\'{e}e.

\section{\'{E}pilogue~: une adresse personnelle} 

Cher Fran\c{c}ois, directeur de l'Institut Pasteur, vous aviez le
d\'{e}sir pr\'{e}monitoire de d\'{e}dier un nouveau b\^{a}timent \`{a}
la neuropharmacologie. Cette volont\'{e} s'accompagnait du v\oe{}u d'y
d\'{e}placer les groupes travaillant dans cet axe, dont mon groupe. Ce
r\^{e}ve se r\'{e}alisera avec le soutien du CNRS mais au prix un rude
combat avec votre successeur qui ne partageait pas votre vision de la
science. Vous avez su anticiper l'importance de ce champ pour
l'Institut Pasteur. Ma gratitude est vraiment tr\`{e}s profonde.

Ce qui est encore plus pr\'{e}cieux est votre d\'{e}vouement au devenir
de la communaut\'{e} scientifique, dans son ensemble, et cela en dehors
de toute ambition personnelle. Vous vous \^{e}tes constamment
efforc\'{e} de convaincre le pouvoir politique de l'importance du
r\^{o}le de la science dans notre pays, un r\^{o}le que la classe
politique fran\c{c}aise per\c{c}oit toujours avec beaucoup de
difficult\'{e}s.\vadjust{\vfill{\eject}}

Vous avez mis en pratique la vis\'{e}e que Louis Pasteur lui-m\^{e}me
assignait aux chercheurs~: travailler de toutes vos forces
\guillemotleft{}~pour le bien de l'humanit\'{e}~{}\guillemotright.

\section*{D\'eclaration d'int\'er\^{e}ts}

Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne poss\`edent pas de
parts, ne re\c{c}oivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait tirer
profit de cet article, et n'ont d\'eclar\'e aucune autre affiliation
que leurs organismes de recherche.

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\bibliographystyle{crunsrt}
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\end{document}
