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\DOI{10.5802/crbiol.154}
\datereceived{2024-03-21}
\daterevised{2024-05-19}
\dateaccepted{2024-05-23}
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\dateposted{2024-08-22}
\begin{document}

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\CDRsetmeta{articletype}{review}

\title{\protect\textit{Mitohormesis} : la cl\'{e} de vo\^{u}te de la
r\'{e}sistance th\'{e}rapeutique des cellules canc\'{e}reuses}

\alttitle{\protect\textit{Mitohormesis}: a key driver of the therapy
resistance in cancer cells}

\author{\firstname{Emeline} \lastname{Bo\"et}\CDRorcid{0000-0002-7718-8692}}
\address{Centre de Recherches en Canc\'{e}rologie de Toulouse,
Inserm/U1037, Universit\'{e} de Toulouse, France}

\author{\firstname{Estelle} \lastname{Saland}\CDRorcid{0000-0001-8521-3061}}
\addressSameAs{1}{Centre de Recherches en Canc\'{e}rologie de Toulouse,
Inserm/U1037, Universit\'{e} de Toulouse, France}

\author{\firstname{Sarah} \lastname{Skuli}\CDRorcid{0000-0001-7711-0732}}
\address{Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine,
The University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA}

\author{\firstname{Emmanuel} \lastname{Griessinger}\CDRorcid{0000-0001-7529-4187}}
\addressSameAs{1}{Centre de Recherches en Canc\'{e}rologie de Toulouse,
Inserm/U1037, Universit\'{e} de Toulouse, France}

\author{\firstname{Jean-Emmanuel} \lastname{Sarry}\CDRorcid{0000-0002-6704-2032}\IsCorresp}
\addressSameAs{1}{Centre de Recherches en Canc\'{e}rologie de Toulouse,
Inserm/U1037, Universit\'{e} de Toulouse, France}
\email[J.-E. Sarry]{jean-emmanuel.sarry@inserm.fr}

\keywords{\kwd{Mitochondries}\kwd{\textit{Mitohormesis}}\kwd{Oncom\'{e}tabolisme}\kwd{R\'{e}sistances th\'{e}rapeutiques}\kwd{Leuc\'{e}mies aigu\"{e}s my\'{e}loides}\kwd{Cancer}}

\altkeywords{\kwd{Mitochondria}\kwd{\textit{Mitohormesis}}\kwd{Oncometabolism}\kwd{Therapy resistance}\kwd{Acute myeloid leukaemia}\kwd{Cancer}}

\shortrunauthors

\dedicatory{Cet article est d\'{e}di\'{e} \`{a} la m\'{e}moire du
docteur Mary A. Selak}

\def\thanksname{Note}
\thanks{Jean-Emmanuel Sarry est laur\'{e}at du Grand prix Guy Lazorthes
2022 de l'Acad\'{e}mie des sciences.}

\begin{abstract} 
De nombreux travaux de la litt\'{e}rature illustrent l'importance de
l'\'{e}tude du m\'{e}tabolisme \'{e}nerg\'{e}tique pour la
compr\'{e}hension de la r\'{e}ponse aux th\'{e}rapies des
h\'{e}mopathies malignes. Dans cette revue, nous nous sommes
particuli\`{e}rement int\'{e}ress\'{e}s aux leuc\'{e}mies aigu\"{e}s
my\'{e}lo\"{i}des pour lesquelles le m\'{e}tabolisme mitochondrial joue
un r\^{o}le cl\'{e} dans la r\'{e}ponse et la r\'{e}sistance aux
traitements. Nous avons d\'{e}crit le nouveau concept de
\textit{mitohormesis} dans la r\'{e}ponse aux stress induits par les
th\'{e}rapies et dans l'initiation des rechutes dans cette pathologie.
\end{abstract} 

\begin{altabstract} 
A large body of literature highlights the importance of energy
metabolism in the response of haematological malignancies to therapy.
In this review, we are particularly interested in acute myeloid
leukaemia, where mitochondrial metabolism plays a key role in response
and resistance to treatment. We describe the new concept of
\textit{mitohormesis} in the response to therapy-induced stress and in
the initiation of relapse in this disease.
\end{altabstract} 

\maketitle
{\vspace*{1pc}}

\twocolumngrid

\end{noXML}

\section{\textit{Mitohormesis} : du stress \`{a} la persistance}

L'horm\`{e}se d\'{e}crit la dualit\'{e} de situations biologiques
o\`{u} de faibles doses d'un stimulus de stress activent une
r\'{e}ponse cellulaire adaptative pour maintenir la stabilit\'{e} de
l'ensemble des conditions physico-chimiques contr\^{o}lant la vie
cellulaire (l'hom\'{e}ostasie), alors que des doses plus
\'{e}lev\'{e}es de ce m\^{e}me stimulus deviennent nocives, en
entra\^{i}nant la faillite de l'hom\'{e}ostasie qui conduit ainsi \`{a}
la mort cellulaire.

La mitohorm\`{e}se, plus commun\'{e}ment nomm\'{e}e
\textit{mitohormesis}~\cite{1} sous sa forme anglaise, prolonge et
applique ce concept d'horm\`{e}se \`{a} la mitochondrie. Les
mitochondries sont des organites essentiels \`{a} une myriade de
processus cellulaires, notamment l'\'{e}quilibre redox,
l'hom\'{e}ostasie calcique, la~\mbox{production} d'\'{e}nergie,
diff\'{e}rentes voies m\'{e}taboliques (anabolisme~: synth\`{e}se de
macromol\'{e}cules~; et catabolisme~: d\'{e}gradation des compos\'{e}s
organiques) et la survie et la mort cellulaire~\cite{2}. Nous
retrouvons cette dualit\'{e} de cons\'{e}quences de l'horm\`{e}se pour
diff\'{e}rents stimuli affectant la mitochondrie. Par exemple au niveau
mutationnel, un faible taux de mutations du g\'{e}nome mitochondrial
humain de 16~kb (ADNmt) est un promoteur oncog\'{e}nique plus puissant
qu'un nombre trop \'{e}lev\'{e} de mutations de l'ADNmt amenant
l'invalidation de toutes les fonctions mitochondriales~\cite{3}. Une
interpr\'{e}tation de ces observations est que certaines mutations
mod\'{e}r\'{e}es de l'ADNmt ne compromettent pas gravement la fonction
mitochondriale, mais entra\^{i}nent n\'{e}anmoins une augmentation des
d\'{e}riv\'{e}s r\'{e}actifs de l'oxyg\`{e}ne (ROS), qui agissent comme
une mol\'{e}cule de signalisation pro-tumorig\`{e}ne~\cite{4}. Les ROS
sont produites au \mbox{niveau} des mitochondries, des
peroxysomes~\cite{5} et des NADPH oxydases (NOX). Les NOX sont li\'{e}s
\`{a} la \mbox{membrane} plasmique, principalement exprim\'{e}s par les
neutrophiles et les macrophages et produisent des ROS vers
l'ext\'{e}rieur des cellules. Parmi toutes ces sources de ROS, nous
estimons que les ROS mitochondriaux (mtROS) contribuent \`{a} hauteur
de 90~\% de la charge oxydative globale cellulaire (pour plus de
d\'{e}tail sur l'origine des mtROS, voir~\cite{6}). Certains travaux
ont confirm\'{e} cette hypoth\`{e}se des ROS pro-tumorig\`{e}nes, en
montrant qu'on retrouvait dans certaines tumeurs une population
homog\`{e}ne de mitochondries portant toutes les m\^{e}mes mutations de
l'ADNmt, situation biologique appel\'{e}e l'homoplasmie~\cite{4}.
D'autres \'{e}tudes au contraire ont montr\'{e} qu'une
h\'{e}t\'{e}roplasmie mitochondriale (diff\'{e}rents types de
mitochondries portant diff\'{e}rentes mutations au sein de la m\^{e}me
cellule) apportait une flexibilit\'{e} adaptative b\'{e}n\'{e}fique
\`{a} certains clones \mbox{canc\'{e}reux}~\cite{7}.

Ind\'{e}pendamment des mutations de l'ADNmt, les mtROS sont le stimulus
majeur de la \textit{mitohormesis} qui participe \`{a} cette
flexibilit\'{e} adaptative des cellules canc\'{e}reuses, principalement
\'{e}tudi\'{e}e ces deux derni\`{e}res d\'{e}cennies au niveau du
m\'{e}tabolisme \mbox{\'{e}nerg\'{e}tique}.

\section{M\'{e}tabolisme \'{e}nerg\'{e}tique des cellules{\hfill\break}
canc\'{e}reuses~: de Warburg \`{a} la{\hfill\break} phosphorylation
oxydative}

Les cellules s'appuient sur deux voies \'{e}nerg\'{e}tiques principales
aliment\'{e}es par les acides amin\'{e}s, les monosaccharides et les
substrats d\'{e}riv\'{e}s de la voie des acides gras pour produire leur
\'{e}nergie~: la glycolyse et la phosphorylation oxydative (OxPHOS) au
niveau de la cha\^{i}ne respiratoire mitochondriale. La glycolyse a un
rendement \'{e}nerg\'{e}tique plus faible, 2~ATP produits par la
glycolyse contre 38~ATP par l'OxPHOS. En 1920, Otto Warburg a fait
l'observation que les cellules canc\'{e}reuses pr\'{e}sentent une forte
consommation de glucose et produisent du lactate, privil\'{e}giant
ainsi la glycolyse de type ana\'{e}robie m\^{e}me en pr\'{e}sence
d'oxyg\`{e}ne. Ce m\'{e}canisme est connu sous le nom
d'{\og}~\mbox{effet} Warburg~{\fg}, et sa d\'{e}couverte a aliment\'{e}
pendant plusieurs d\'{e}cennies l'id\'{e}e inexacte selon laquelle les
cellules canc\'{e}reuses ont des d\'{e}fauts mitochondriaux et peuvent
se passer de la cha\^{i}ne de transport \mbox{d'\'{e}lectrons}
(ETC) mitochondriale et de l'ATP
mitochondrial pour survivre. L'hypoth\`{e}se de Warburg a \'{e}t\'{e}
depuis grandement revisit\'{e}e~\cite{8}. En~\mbox{effet},
l'activit\'{e} de l'ETC est n\'{e}cessaire \`{a} la g\'{e}n\'{e}ration
de pyrimidines, les bases nucl\'{e}iques constitutives de
macromol\'{e}cules d'ADN et d'ARN~: la cytosine, la thymine, et
l'uracile. L'enzyme mitochondriale dihydro-orotate
d\'{e}shydrog\'{e}nase (DHODH) catalyse l'une des \'{e}tapes limitantes
de la biosynth\`{e}se \textit{de novo} des pyrimidines. La DHODH est la
seule enzyme de la biosynth\`{e}se des acides nucl\'{e}iques
localis\'{e}e \`{a} la mitochondrie et elle requiert le coenzyme Q10
sous sa forme oxyd\'{e}e. Or, en conditions physiologiques
d'oxyg\`{e}ne, l'oxydation de Q10H$_2$ en Q10 ne s'op\`{e}re qu'au
niveau de l'ETC. De plus, la perte d'ADNmt dans les cellules en
culture, obtenue par diff\'{e}rents protocoles exp\'{e}rimentaux,
s'accompagne d'une auxotrophie (incapacit\'{e} \`{a} synth\'{e}tiser un
m\'{e}tabolite essentiel) pour l'uridine, pr\'{e}curseur de la
pyrimidine en aval de la DHODH. Une absence totale d'activit\'{e} des
ETC est donc incompatible avec la croissance inh\'{e}rente au
cancer~\cite{9}. En 2015, une \'{e}tude rapporte que des cellules
tumorales d\'{e}pourvues d'ADN mitochondrial (ADNmt) ont \'{e}t\'{e}
greff\'{e}es chez des souris mais n'ont form\'{e} des tumeurs
qu'apr\`{e}s avoir acquis l'ADNmt de l'h\^{o}te \textit{via} un
transfert de mitochondries enti\`{e}res, d\'{e}montrant la
n\'{e}cessit\'{e} de mitochondries fonctionnelles dans la formation des
tumeurs~\cite{10}. Depuis 2012, le nombre d'\'{e}tudes d\'{e}montrant
l'existence de sous-groupes de cancers d\'{e}pendants du
m\'{e}tabolisme de l'OxPHOS n'a cess\'{e} d'augmenter (lymphome diffus
\`{a} grandes cellules B, cancer du poumon, du pancr\'{e}as,
leuc\'{e}mie aig\"{u}es my\'{e}lo\"{i}des, leuc\'{e}mie
my\'{e}lo\"{i}de chronique et cancer du sein\,{\ldots}). De plus, les
progr\`{e}s technologiques li\'{e}s aux analyses multi-omiques et \`{a}
l'\'{e}chelle de la cellule unique, qui d\'{e}montrent
l'h\'{e}t\'{e}rog\'{e}n\'{e}it\'{e} m\'{e}tabolique au sein d'une
m\^{e}me entit\'{e} tumorale, ont relanc\'{e} le d\'{e}bat sur
l'utilisation exclusive de la glycolyse par les cellules
tumorales~\cite{11,12,13,14,15}. Les modifications dans les voies
m\'{e}taboliques alimentant l'OxPHOS ne constituent pas
n\'{e}cessairement par elle-m\^{e}me un \'{e}v\'{e}nement
tumorig\`{e}ne, mais offrent plut\^{o}t une palette de ressources
mol\'{e}culaires adaptatives, participant \`{a} la
s\'{e}lection/comp\'{e}tition clonale, retrouv\'{e}s chez les clones
canc\'{e}reux les plus agressifs~\cite{16}. Les recherches de Warburg
ont pos\'{e} les bases pour l'\'{e}tude du m\'{e}tabolisme
canc\'{e}reux, mettant en \'{e}vidence le r\^{o}le crucial du
m\'{e}tabolisme \'{e}nerg\'{e}tique dans la croissance et la survie des
\mbox{cellules} canc\'{e}reuses. Les travaux de diff\'{e}rents groupes
de recherche et de notre \'{e}quipe ont plus r\'{e}cemment recentr\'{e}
\mbox{l'attention} scientifique sur
l'OxPHOS~\cite{11,12,13,14,15,17,18,19}. Nos d\'{e}couvertes conduisent
\`{a} de nouvelles voies de recherche et ont contribu\'{e} \`{a}
l'\'{e}mergence du domaine du m\'{e}tabolisme mitochondrial dans la
r\'{e}ponse th\'{e}rapeutique des cancers. Elles visent ainsi \`{a}
comprendre comment les changements m\'{e}taboliques peuvent \^{e}tre
exploit\'{e}s pour d\'{e}velopper de nouvelles strat\'{e}gies de
diagnostic et de traitement du cancer. Les leuc\'{e}mies aigu\"{e}s
my\'{e}lo\"{i}des (LAM) ont \'{e}t\'{e} un v\'{e}ritable paradigme dans
cet effort de recherche. En particulier, les th\'{e}rapies des LAM
d\'{e}crites plus bas d\'{e}clenchent une signalisation mitochondriale
dite r\'{e}trograde qui communique les anomalies mitochondriales
(stress mitochondriaux) au noyau provoquant une r\'{e}ponse
ant\'{e}rograde visant \`{a} r\'{e}tablir la \textit{mitohormesis} et
au maintien de \mbox{l'OxPHOS}.

\section{Les Leuc\'{e}mies aigu\"{e}s my\'{e}lo\"{i}des, un
mod\`{e}le{\hfill\break} s\'{e}minal de l'\'{e}tude de la
r\'{e}sistance aux{\hfill\break} traitements}

Les LAM sont un groupe de tumeurs malignes agressives de la moelle
osseuse les plus courantes avec un faible taux de survie apr\`{e}s
diagnostic~\cite{20,21}. Les LAM sont caract\'{e}ris\'{e}es par une
accumulation de cellules my\'{e}lo\"{i}des appel\'{e}es blastes,
bloqu\'{e}es \`{a} un stade plus ou moins pr\'{e}coce de la
diff\'{e}renciation cellulaire et incapables de maturation terminale.
Ces blastes envahissent le sang circulant et la moelle osseuse,
perturbent le fonctionnement des prog\'{e}niteurs normaux et
entra\^{i}nent une insuffisance m\'{e}dullaire. Le standard de soins
des LAM consiste en un traitement d'induction intensif de 7~jours de
cytarabine (AraC) et 3~jours d'une anthracycline (traitement
commun\'{e}ment appel\'{e} $7 + 3$). Pour de nombreux patients
\^{a}g\'{e}s de 60~ans ou plus, ce traitement intensif a \'{e}t\'{e}
r\'{e}cemment remplac\'{e} par un inhibiteur de la prot\'{e}ine
anti-apoptotique BCL-2, le v\'{e}n\'{e}toclax (VEN), associ\'{e} \`{a}
des agents hypom\'{e}thylants comme l'azacytidine (AZA)~\cite{22}. Bien
que les taux de r\'{e}ponse initiaux \`{a} ces traitements ($7 + 3$ ou
VEN/AZA) soient g\'{e}n\'{e}ralement \'{e}lev\'{e}s, la majorit\'{e}
des patients atteints de LAM rechutent et leur taux de survie reste
inacceptable, en particulier chez les patients plus
\^{a}g\'{e}s~\cite{23}. Le paradigme consensuel de la
\mbox{leuc\'{e}mog\'{e}n\`{e}se} est que la leuc\'{e}mie r\'{e}sulte de
la transformation d'une seule cellule souche
h\'{e}matopo\"{i}\'{e}tique normale (CSH) ou prog\'{e}nitrice et est
entretenue par une population dite de cellules souches leuc\'{e}miques
(CSL) \mbox{r\'{e}sistantes} au traitement et responsables de rechutes
fr\'{e}quentes~\cite{24,25}. On distingue fonctionnellement les CSL,
qui ont un potentiel exp\'{e}rimental de x\'{e}nogreffe dans des souris
immunod\'{e}ficientes, des non-CSL (issues de ces m\^{e}mes CSL et
commun\'{e}ment appel\'{e}es blastes) qui ont perdu cette aptitude de
x\'{e}nogreffe~\cite{26}. Bien que l'\'{e}volution g\'{e}n\'{e}tique et
la s\'{e}lection clonale des CSL soient impliqu\'{e}es dans la
r\'{e}sistance aux chimioth\'{e}rapies classiques et \`{a} certaines
nouvelles th\'{e}rapies cibl\'{e}es, il est aussi \'{e}tabli que la
r\'{e}sistance th\'{e}rapeutique peut \^{e}tre m\'{e}di\'{e}e par des
m\'{e}canismes non g\'{e}n\'{e}tiques. Parmi les acteurs majeurs de la
r\'{e}sistance non g\'{e}n\'{e}tique r\'{e}cemment identifi\'{e}s, la
flexibilit\'{e} m\'{e}tabolique des LAM a d\'{e}montr\'{e} la
capacit\'{e} des cellules canc\'{e}reuses \`{a} utiliser diff\'{e}rents
substrats pour soutenir un m\'{e}tabolisme oxydatif, une des
caract\'{e}ristiques majeures des cellules r\'{e}sistantes au
traitement. Ces cellules constituent ce qu'on appelle la maladie
r\'{e}siduelle, contribuant \`{a} la rechute et \`{a} un faible taux de
survie. Ces cellules sont \'{e}galement nomm\'{e}es cellules
persistantes tol\'{e}rantes aux traitements avec l'acquisition de
m\'{e}canismes de r\'{e}sistances transitoires,{\break} qu'il est
n\'{e}cessaire de mieux comprendre afin de les
\mbox{cibler}~\cite{15,27}.

\section{Implications physiopathologiques de{\hfill\break} l'adaptation
mitochondriale au cours{\hfill\break} des chimioth\'{e}rapies}

Les CSH puisent leur \'{e}nergie principalement par la glycolyse,
tandis que les CSL d\'{e}pendent principalement de la respiration
mitochondriale~\cite{28,29}, notamment par le biais de la synth\`{e}se
de prot\'{e}ines mitochondriales~\cite{30} et de la r\'{e}plication de
l'ADN mitochondrial~\cite{31}. Ces observations ont suscit\'{e} un
int\'{e}r\^{e}t consid\'{e}rable pour l'\'{e}tude du r\^{o}le du
m\'{e}tabolisme mitochondrial dans la r\'{e}sistance aux traitements,
en particulier suite \`{a} la cytarabine (AraC), agent
chimioth\'{e}rapeutique utilis\'{e} dans le traitement de premi\`{e}re
intention dit {\og}~$7+3$~{\fg} des LAM. En effet, dans des mod\`{e}les
de x\'{e}nogreffes de cellules issues de patients atteints de LAM, les
cellules persistantes \`{a} l'AraC sont caract\'{e}ris\'{e}es par un
m\'{e}tabolisme mitochondrial et oxydatif exacerb\'{e}
associ\'{e}{\break} \`{a} une \mbox{augmentation} du contenu en ROS, de
la masse mitochondriale, de la consommation d'oxyg\`{e}ne, de
l'oxydation des acides gras et de la production d'ATP
mitochondriale~\cite{15}. De ce fait, ces cellules sont tr\`{e}s
sensibles aux \mbox{inhibiteurs} mitochondriaux. Cette d\'{e}pendance
mitochondriale concerne une sous-population de cellules pr\'{e}sentes
lors de la maladie r\'{e}siduelle avec une forte capacit\'{e} de
prolif\'{e}ration~\cite{31}. \'{E}galement, des modifications
post-traductionnelles sont impliqu\'{e}es dans le statut mitochondrial
des cellules persistantes post-AraC. Entre autres, la
palmitoyltransf\'{e}rase ZDHHC21 qui permet la palmitoylation de
l'ad\'{e}nylate kinase~2, impliqu\'{e}e dans le m\'{e}tabolisme
\'{e}nerg\'{e}tique mitochondrial \textit{via} la r\'{e}action
d'interconversion de l'ADP en ATP et AMP~\cite{32}. Lors d'une rechute,
les cellules issues de patients pr\'{e}sentent une reprogrammation
m\'{e}tabolique caract\'{e}ris\'{e}e par une surexpression de
prot\'{e}ines ribosomales mitochondriales et des complexes de la
cha\^{i}ne de transport des \'{e}lectrons. Une \'{e}tude
r\'{e}alis\'{e}e en analysant des \'{e}chantillons provenant de 47
patients adultes et 22 cas p\'{e}diatriques, et pr\'{e}lev\'{e}s lors
du diagnostiques, de la maladie r\'{e}siduelle et de la rechute, a
permis la d\'{e}couverte de petits peptides mitochondriaux qui pourront
servir de biomarqueurs et de cibles th\'{e}rapeutiques~\cite{33}. De
plus, la forte expression de prot\'{e}ines mitochondriales permet de
pr\'{e}dire les rechutes des patients ayant une LAM de type
monocytique, M4 et M5~\cite{34}. Enfin, une d\'{e}pendance au complexe
I de la cha\^{i}ne de transport des \'{e}lectrons peut caract\'{e}riser
les patients qui r\'{e}sistent \`{a} la chimioth\'{e}rapie~\cite{35}.

Le m\'{e}tabolisme mitochondrial est \'{e}galement \'{e}troitement
li\'{e} aux voies apoptotiques, notamment \textit{via} la prot\'{e}ine
anti-apoptotique BCL-2. Les prot\'{e}ines de la famille BCL-2 sont
class\'{e}es en trois grandes cat\'{e}gories~: les prot\'{e}ines
pro-apoptotiques \`{a} multi-domaines (BAX, BAK et BOK), localis\'{e}es
\`{a} la membrane mitochondriale, s'oligom\'{e}risent pour former des
pores qui perm\'{e}abilisent la membrane externe mitochondriale et
permettent le relargage du cytochrome c, responsable de la mort des
cellules~; les prot\'{e}ines pro-apoptotiques {\og}~BH3-only~{\fg}
(BID, BIM, BAD, NOXA et PUMA), localis\'{e}es cette fois-ci au niveau
du cytoplasme, permettent l'activation directe ou indirect des
prot\'{e}ines BAX et BAK~; et enfin les prot\'{e}ines anti-apoptotiques
(BCL-2, BCL-XL, BCL-w et MCL1) pr\'{e}viennent l'induction de la mort
cellulaire en s\'{e}questrant\vadjust{\vspace*{.5pt}\eject} les
prot\'{e}ines pro-apoptotiques et en r\'{e}gulant la
perm\'{e}abilit\'{e} de la membrane mitochondriale, emp\^{e}chant la
lib\'{e}ration mitochondriale du cytochrome c dans le cytosol et de ce
fait la mort cellulaire programm\'{e}e (l'apoptose d\'{e}pendante des
caspases) et \'{e}tant ainsi responsable de la survie des cellules. Il
a \'{e}t\'{e} montr\'{e} que BCL-2 joue un r\^{o}le dans la
r\'{e}sistance \`{a} l'AraC, notamment \`{a} travers son implication
dans la r\'{e}gulation du pore de transition de perm\'{e}abilit\'{e}
mitochondriale (mPTP,~\cite{18}). Le mPTP est un pore de la membrane
mitochondriale interne qui permet le relargage du cytochrome c dans
l'espace intermembranaire des mitochondries. Le traitement par l'AraC
induit une ouverture du mPTP, induisant l'apoptose des cellules.
Cependant, dans certaines cellules persistantes, des m\'{e}canismes
d'adaptation se mettent en place, comme la translocation de BCL-2 du
cytosol \`{a} la membrane mitochondriale qui entra\^{i}ne la fermeture
du mPTP, emp\^{e}chant le relargage du cytochrome~c et prot\'{e}geant
ces cellules de l'apoptose induite par l'AraC~\cite{18}. Le canal 1
s\'{e}lectif d'anions d\'{e}pendant de la tension (VDAC1) est
localis\'{e} dans la membrane mitochondriale externe, et forme un canal
ionique permettant \`{a} l'ATP produit par les mitochondries de
diffuser hors des mitochondries dans le cytosol. VDAC1 permet donc la
communication entre la mitochondrie et le cytoplasme. Les prot\'{e}ines
BCL-2 mitochondriales et VDAC1 sont des composantes structurelles des
contacts (appel\'{e}s MERCS) entre ces mitochondries et le
r\'{e}ticulum endoplasmique, dont une des fonctions est de r\'{e}guler
l'hom\'{e}ostasie calcique mitochondriale~\cite{18}. L'augmentation des
MERCS observ\'{e}e dans les cellules r\'{e}siduelles am\'{e}liore le
flux de calcium du r\'{e}ticulum endoplasmique (RE) vers les
mitochondries. Ce flux calcique r\'{e}gule le cycle de Krebs en
stimulant les NADH d\'{e}shydrog\'{e}nases Ca2+-sensible et ainsi
augmentant la disponibilit\'{e} du NADH pour le complexe~I et
l'activit\'{e} OxPHOS dans les cellules persistantes \`{a} l'AraC
gr\^{a}ce \`{a} BCL-2. De plus, l'autophagie est responsable de la
d\'{e}gradation des acides gras pr\'{e}sents dans les gouttelettes
lipidiques (lipophagie) au niveau des MERCS, permettant ainsi
l'alimentation de l'OxPHOS \textit{via} l'oxydation des acides
gras~\cite{36}. Collectivement, ces travaux soulignent le r\^{o}le
majeur de ces prot\'{e}ines anti-apoptotiques et de VDAC1 dans le
contr\^{o}le non seulement de l'induction de la mort cellulaire
\textit{via} la mitochondrie mais \'{e}galement dans la r\'{e}gulation
des fonctions m\'{e}taboliques des mitochondries.

\section{Flexibilit\'{e} m\'{e}tabolique en r\'{e}ponse
aux{\hfill\break} th\'{e}rapies cibl\'{e}es}

Des travaux pr\'{e}c\'{e}dents [69] ont d\'{e}fini un sous-type de CSL
par leur faible contenu en ROS ($\text{ROS}^{\mathrm{low}}$) dont il
sera question dans cette partie. De fa\c{c}on int\'{e}ressante, cette
sous-populations de CSL montre \'{e}galement une d\'{e}pendance \`{a}
BCL-2 et l'OxPHOS~\cite{29}. L'utilisation de v\'{e}n\'{e}toclax (VEN)
pour inhiber BCL-2 permet donc la sensibilisation de ces cellules \`{a}
la chimioth\'{e}rapie en alt\'{e}rant l'hom\'{e}ostasie calcique et en
facilitant le d\'{e}clenchement d'une r\'{e}ponse apoptotique.
Cependant, il a \'{e}t\'{e} constat\'{e} que lorsque l'AraC et VEN sont
utilis\'{e}s conjointement, une nouvelle d\'{e}pendance pour le
complexe~I de la cha\^{i}ne respiratoire appara\^{i}t. Le ciblage du
complexe~I en consolidation de la combinaison VEN/AraC permet alors de
sensibiliser ces cellules et de retarder la rechute~\cite{18}. D'autre
part, la combinaison VEN/AZA, \'{e}voqu\'{e}e pr\'{e}c\'{e}demment, a
\'{e}galement montr\'{e} son efficacit\'{e} anti-leuc\'{e}mique dans de
nombreuses \'{e}tudes pr\'{e}cliniques~\cite{37,38}. En effet, les CSL
$\text{ROS}^{\mathrm{low}}$ pr\'{e}sentes lors du diagnostic initial
d\'{e}pendent \'{e}galement du catabolisme des acides amin\'{e}s pour
l'OxPHOS et leur survie, et l'utilisation de la combinaison VEN/AZA
permet d'\'{e}radiquer ces cellules en ciblant le transport et la
biosynth\`{e}se des acides amin\'{e}s, notamment la
cyst\'{e}ine~\cite{39,40}. En revanche, lors d'une rechute, les CSL
$\text{ROS}^{\mathrm{low}}$ pr\'{e}sentes ne d\'{e}pendent plus du
m\'{e}tabolisme des acides amin\'{e}s en raison de leur plasticit\'{e}
m\'{e}tabolique qui leur permet d'utiliser, cette fois, l'oxydation des
acides gras pour produire de l'\'{e}nergie (paragraphe
ci-dessous)~\cite{40}. N\'{e}anmoins, les cellules r\'{e}sistantes
\`{a} VEN montrent \'{e}galement une d\'{e}pendance pour la voie de
biosynth\`{e}se de la purine. L'utilisation de ME-344, un isoflavone
qui inhibe l'OxPHOS dans les cancers solides, diminue la synth\`{e}se
des purines et am\'{e}liore l'apoptose induite par VEN dans les
lign\'{e}es cellulaires de LAM, y compris dans les cellules
r\'{e}sistantes \`{a} l'AraC. Son effet synergique avec VEN a
\'{e}t\'{e} montr\'{e} dans les cellules de patients mais \'{e}galement
\textit{in vivo}~\cite{41}. Ces travaux mettent en exergue
l'h\'{e}t\'{e}rog\'{e}n\'{e}it\'{e} m\'{e}tabolique des CSL
$\text{ROS}^{\mathrm{low}}$ et leur flexibilit\'{e} catabolique sous la
pression de s\'{e}lection des th\'{e}rapies.

La ${\rmbeta}$-oxydation des acides gras (FAO en anglais), aussi
appel\'{e}e spirale de Lynen, est la voie m\'{e}tabolique de
d\'{e}gradation des mol\'{e}cules d'acides gras qui g\'{e}n\`{e}re les
co-enzymes r\'{e}duits NADH, FADH2, et~NADPH, ainsi que
l'ac\'{e}tyl-CoA qui alimente le cycle de Krebs aussi appel\'{e} cycle
des acides tricarboxyliques (TCA en anglais). L'essentiel de
l'\'{e}nergie chimique potentielle issue de la FAO est produite sous
forme de pouvoir r\'{e}ducteur constituant un vaste \mbox{apport} de
proton pour l'OxPHOS qui permet une production d'ATP par le complexe V
de la cha\^{i}ne respiratoire mitochondriale. La FAO, qui se
d\'{e}roule dans les mitochondries, ou dans les peroxysome dans le cas
des acides gras tr\`{e}s longs, est mobilis\'{e}e dans des conditions
de stress m\'{e}tabolique~\cite{42}. La surexpression du transporteur
mitochondrial d'acides gras CPT1a est un facteur de mauvais pronostic
dans les LAM, et le ciblage de CPT1a augmente l'effet
anti-leuc\'{e}mique de VEN~\cite{43}. Le traitement VEN/AZA induit une
diminution du m\'{e}tabolisme des acides amin\'{e}s, mais
n'entra\^{i}ne pas de baisse de l'OxPHOS dans les cellules
r\'{e}sistantes, qui utilisent un m\'{e}tabolisme alternatif pour
conduire leur m\'{e}tabolisme \'{e}nerg\'{e}tique. En effet, les
cellules persistantes augmentent les m\'{e}tabolites pr\'{e}curseurs
impliqu\'{e}s dans la biosynth\`{e}se des acides gras au niveau de la
mitochondrie, comme le citrate et le malate observ\'{e}s
sp\'{e}cifiquement chez les patients mut\'{e}s pour la voie de
signalisation RAS~\cite{44}. En coh\'{e}rence avec ces observations,
l'utilisation du 8-chloro-ad\'{e}nosine qui serait un inhibiteur de la
FAO et de l'OxPHOS, permettrait d'\'{e}radiquer les CSL en combinaison
avec VEN~\cite{45}. L'oxydation des acides gras est \'{e}galement
r\'{e}gul\'{e}e par la prot\'{e}ine anti-apoptotique MCL1 qui peut se
lier directement \`{a} l'acyl-CoA d\'{e}shydrog\'{e}nase \`{a} tr\`{e}s
longue cha\^{i}ne (VLCAD), une enzyme cl\'{e} de cette voie
oxydative~\cite{46}. Ainsi, l'utilisation d'un inhibiteur de CPT1a ou
de MCL1 permet de diminuer le m\'{e}tabolisme des acides gras et
\'{e}liminer les cellules r\'{e}sistantes \`{a} VEN/AZA~\cite{44}. Les
d\'{e}saturases d'acides gras~1 et~2 (FADS1 et FADS2) sont
\'{e}galement enrichies \`{a} la suite du traitement par VEN/AZA, ces
d\'{e}saturases fonctionnent comme un m\'{e}canisme de recyclage du
NAD$^+$ pour assurer la survie des CSL. Ainsi, leur inhibition
g\'{e}n\'{e}tique ou pharmacologique entra\^{i}ne une diminution de la
viabilit\'{e} des cellules lors de la rechute suite \`{a} un traitement
VEN/AZA~\cite{47}. Enfin, d'autres g\`{e}nes impliqu\'{e}s dans le
transport des acides gras sont surexprim\'{e}s suite au traitement par
chimioth\'{e}rapie intensive, notamment le r\'{e}cepteur CD36
(Figure~\ref{fig1})~\cite{15,48}.

\begin{figure*}[t!]
{\vspace*{-.15pc}}
\includegraphics{fig01}
{\vspace*{-.15pc}}
\caption{\label{fig1}R\^{o}le du m\'{e}tabolisme des lipides dans la
r\'{e}ponse th\'{e}rapeutique dans les LAM.}
{\vspace*{-.3pc}}
\end{figure*}

Outre les combinaisons th\'{e}rapeutiques d\'{e}crites
pr\'{e}c\'{e}demment, de nombreuses autres th\'{e}rapies
\mbox{cibl\'{e}es} ont vu le jour, visant des mutations sp\'{e}cifiques
des LAM \'{e}galement impliqu\'{e}es dans la reprogrammation
m\'{e}tabolique des cellules mut\'{e}es. C'est notamment le cas des
inhibiteurs ciblant les mutations des isocitrate
d\'{e}shydrog\'{e}nases 1 et 2 (IDH1/2), qui~rendent les cellules
persistantes
d\'{e}pendantes du m\'{e}tabolisme mitochondrial. Par l'inhibition de
la production de l'oncom\'{e}tabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG), ces
cellules r\'{e}tablissent l'activit\'{e} de la m\'{e}thylcytosine
dioxyg\'{e}nase TET2 et l'expression du g\`{e}ne suppresseur de tumeur,
la phosphatase and tensin homologue (PTEN), entra\^{i}nant l'activation
du facteur de transcription cl\'{e} dans la biogen\`{e}se
mitochondriale, le peroxisome proliferator-activated receptor gamma
coactivator 1 alpha (PGC1a)~\cite{19}. L'utilisation d'inhibiteurs
d'OxPHOS en association avec des inhibiteurs d'IDH1 permet la
sensibilisation des cellules mut\'{e}es~\cite{19}. 

Par ailleurs, apr\`{e}s th\'{e}rapie cibl\'{e}e gilt\'{e}ritinib (un
inhibiteur sp\'{e}cifique de la Fms-like tyrosine kinase~3 (FLT3), le
r\'{e}cepteur \`{a} tyrosine kinase le plus fr\'{e}quemment mut\'{e}
dans les LAM), il a \'{e}t\'{e} montr\'{e} que les cellules
r\'{e}sistantes au gilt\'{e}ritinib sont soutenues par un
m\'{e}tabolisme utilisant la glutamine pour alimenter l'OxPHOS et
maintenir l'hom\'{e}ostasie redox. L'association du gilt\'{e}ritinib
avec un inhibiteur de la glutaminolyse permet de sensibiliser les
cellules leuc\'{e}miques et de prolonger ainsi la survie des souris
x\'{e}nogreff\'{e}es~\cite{49}. Ces cellules montrent
\mbox{\'{e}galement} une d\'{e}pendance pour la voie de biosynth\`{e}se
des purines apr\`{e}s th\'{e}rapie cibl\'{e}e gilt\'{e}ritinib. Le
blocage de l'enzyme DHODH permet d'inhiber cette voie de
biosynth\`{e}se et d'\'{e}radiquer les cellules leuc\'{e}miques
r\'{e}sistantes au gilt\'{e}ritinib~\cite{50}. Toujours dans le cadre
des patients mut\'{e}s pour FLT3, le facteur de transcription
CCAAT/enhancer-binding protein-alpha (C/EBP${\upalpha}$) est impliqu\'{e}
dans la r\'{e}gulation de la biosynth\`{e}se des acides gras et la
ferroptose. La ferroptose est un processus de mort cellulaire
programm\'{e}e d\^{u} \`{a} l'accumulation de ROS lipidiques,
appel\'{e}s {\og}~lipides p\'{e}roxyd\'{e}s~{\fg}, pr\'{e}sents
notamment \`{a} la membrane plasmique. L'enzyme st\'{e}aroyl-CoA
d\'{e}saturase (SCD) est n\'{e}cessaire \`{a} la conversion d'acides
gras satur\'{e}s en acides gras monoinsatur\'{e}s, prot\'{e}geant ainsi
les cellules de la ferroptose. L'inhibition de FLT3 concomitante \`{a}
celle de C/EBP${\upalpha}$ r\'{e}duit l'incorporation d'acides gras
mono-insatur\'{e}s dans les membranes en diminuant l'expression de la
SCD, conduisant \`{a} la ferroptose. Ainsi, cibler l'hom\'{e}ostasie
des lipides permet de sensibiliser \`{a} la th\'{e}rapie cibl\'{e}e
gilt\'{e}ritinib~\cite{51}. Au-del\`{a} des mutations, des
modifications post-transcriptionnelles peuvent \'{e}galement \^{e}tre
impliqu\'{e}es dans la progression tumorale, notamment par
l'interm\'{e}diaire de modifications \'{e}pig\'{e}n\'{e}tiques. Une
\'{e}tude r\'{e}cente a d\'{e}montr\'{e} que le lactate peut
\'{e}galement \^{e}tre utilis\'{e} par les cellules persistantes suite
\`{a} l'inhibition des prot\'{e}ines \`{a} Bromodomain et
Extra-Terminal Domain (BET), qui sont des r\'{e}gulateurs
\'{e}pig\'{e}n\'{e}tiques, impliqu\'{e}es dans la progression tumorale.
Les cellules trait\'{e}es par les inhibiteurs de BET freinent la
glycolyse et par compensation utilisent le lactate extracellulaire
comme substrat pour alimenter le cycle de Krebs~\cite{52}. L'entr\'{e}e
du lactate extracellulaire est induite dans ces cellules \textit{via}
le transporteur MCT1, et produit le pyruvate par la lactate
d\'{e}shydrog\'{e}nase (LDH) associ\'{e}e \`{a} la membrane
mitochondriale soutenant le cycle de Krebs et maintient
l'OxPHOS~\cite{52}, illustrant une nouvelle fois la flexibilit\'{e}
dans les substrats respiratoires des cellules leuc\'{e}miques en
r\'{e}ponse aux stress \mbox{th\'{e}rapeutiques}~\cite{53}.

\section{Les r\'{e}ponses cellulaires li\'{e}es aux
stress{\hfill\break} mitochondriaux}

Les traitements anticanc\'{e}reux induisent plusieurs voies de
signalisations dont la r\'{e}ponse aux stress mitochondriaux (en
anglais MSR). La MSR est un concept g\'{e}n\'{e}ral qui englobe
diff\'{e}rents m\'{e}canismes tels que l'Unfolded Protein Response
(UPR) mitochondriale (UPR$^{\mathrm{mt}}$), la r\'{e}ponse
int\'{e}grative au stress mitochondrial (ISR$^{\mathrm{mt}}$), la
mitophagie, la fusion et fission mitochondriales. Les m\'{e}canismes de
la mitophagie et de la fusion--fission mitochondriales ne seront pas
d\'{e}taill\'{e}s ici~\cite{54,55}. Les traitements de premi\`{e}res
lignes des patients atteints de LAM induisent des ROS en particulier
des mtROS qui entra\^{i}nent une mauvaise conformation des
prot\'{e}ines du RE, des prot\'{e}ines mitochondriales et des
prot\'{e}ines du cytosol. Cette perturbation de l'hom\'{e}ostasie des
prot\'{e}ines (prot\'{e}ostase) active l'UPR du RE
(UPR$^{\mathrm{ER}}$) et l'UPR$^{\mathrm{mt}}$. UPR$^{\mathrm{ER}}$ et
UPR$^{\mathrm{mt}}$ se distinguent par leurs acteurs mol\'{e}culaires
d\'{e}clenchant diff\'{e}rentes vagues transcriptionnelles ayant pour
m\^{e}me mission de r\'{e}tablir la prot\'{e}ostase, de combattre le
stress oxydatif, et de r\'{e}tablir la \textit{mitohormesis}.
L'UPR$^{\mathrm{ER}}$ utilise la signalisation de la prot\'{e}ine
kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK).
L'UPR$^{\mathrm{mt}}$ quant \`{a} elle est une voie de signalisation
multi-branch\'{e}e qui garantit la \textit{mitohormesis} en augmentant
le contr\^{o}le de qualit\'{e} de la prot\'{e}ostase, la machinerie
antioxydante, la biogen\`{e}se mitochondriale et les autres fonctions
mitochondriales. La r\'{e}ponse UPR$^{\mathrm{mt}}$ comporte plusieurs
axes. Le premier axe de l'UPR$^{\mathrm{mt}}$ conduit \`{a}
l'activation de C/EBP Homologous Protein (CHOP), l'activating
transcription factor~4 (ATF4) et ATF5. L'axe sirtuine de
l'UPR$^{\mathrm{mt}}$ est une
r\'{e}ponse antioxydante conduisant{\break} \`{a} la
d\'{e}sac\'{e}tylation et \`{a} la relocalisation du facteur de
transcription Forkhead box O3 (FOXO3A) vers le noyau o\`{u} il induit
l'expression de l'enzyme anti-oxydante superoxide dismutase 2
\mbox{mitochondriale} (SOD2). Notons que chez \textit{Caenorhabditis
elegans}, l'UPR$^{\mathrm{mt}}$ est principalement activ\'{e}e lors de
la r\'{e}duction du potentiel mitochondrial ($\Delta\uppsi$m) par
l'arr\^{e}t de l'importation de prot\'{e}ines mitochondriales portant
une s\'{e}quence d'adressage charg\'{e}e positivement et attir\'{e}es
par la charge n\'{e}gative de la membrane interne mitochondriale au
travers du transporteur TIM23. Les liens possibles entre $\Delta\uppsi$m,
th\'{e}rapies anticanc\'{e}reuses et \textit{mitohormesis} ne seront
pas d\'{e}velopp\'{e}s ici. Les stress mitochondriaux activent
\'{e}galement l'ISR. L'ISR est indiff\'{e}remment initi\'{e}e par l'une
des quatre kinases eucaryotes du facteur d'initiation 2 alpha (famille
EIF2A) qui int\`{e}grent divers stress cellulaires tels que la
privation d'acides amin\'{e}s (EIF2AK4-GCN2), le d\'{e}ficit en
h\`{e}me (EIF2AK1-HRI), le mauvais repliement de prot\'{e}ines ER
(PERK) ou l'infection virale (EIF2AK2-PKR)~\cite{56}. Au c{\oe}ur de
l'activation de l'ISR se trouve la phosphorylation de eIF2${\upalpha}$ en
aval de ces quatre kinases. La phosphorylation de eif2a r\'{e}sulte en
la traduction d'ATF4, facteur de transcription cl\'{e} dans la MSR. Il
permet \'{e}galement d'\'{e}tablir un lien direct entre ISR et UPR, de
par son interaction avec le facteur de transcription ATF5, impliqu\'{e}
dans l'UPR~\cite{56}. Le lien entre l'ISR et la mitochondrie a
\'{e}t\'{e} d\'{e}montr\'{e} par l'interm\'{e}diaire de l'activation de
la prot\'{e}ase OPA1, situ\'{e}e dans la mitochondrie, qui suite \`{a}
un stress mitochondrial, induit le clivage de la prot\'{e}ine DELE1
(death-associated protein-3 binding cell death enhancer-1), situ\'{e}e
dans un premier temps au niveau de la membrane interne mitochondriale,
puis d\'{e}plac\'{e}e vers le cytosol, afin d'activer la r\'{e}ponse
HRI-eif2a-ATF4 et permettre la restauration de l'activit\'{e}
mitochondriale~\cite{57}. L'activation de la voie PERK-eiF2a-ATF4
participe \`{a} l'assemblage des supra-complexes respiratoires au
niveau des mitochondries~\cite{58}. Ces voies cellulaires peuvent ainsi
s'inscrire comme activateur de l'ISR mitochondriale et faire le lien
entre r\'{e}ponse de stress du RE et de la mitochondrie. L'augmentation
des MERCS observ\'{e}e dans les cellules persistantes sugg\`{e}re un
lien \'{e}troit avec la signalisation du RE. Enfin, la monosomie 5 et
les d\'{e}l\'{e}tions du chromosome 5q (${-}$5/del(5q)), anomalies
chromosomiques pr\'{e}sentes dans 40~\% des LAM secondaires de mauvais
pronostic, induisent une haploinsuffisance pour DELE1, bloquant ainsi
\mbox{l'activation} de la voie OMA1-DELE1-HRI, responsable de la
r\'{e}sistance aux traitements~\cite{59}. En effet, comme d\'{e}crit
pr\'{e}c\'{e}demment, ATF4 est responsable de l'adaptation
mitochondriale, mais \'{e}galement de la transcription de CHOP,
inducteur de la mort cellulaire. De ce fait, inhiber cette voie peut
\'{e}galement avoir un effet protecteur sur les cellules. D'o\`{u}
l'int\'{e}r\^{e}t de mesurer la balance entre activit\'{e}s pro- et
anti-apoptotique selon les situations.

\section{R\^{o}le de la \textit{mitohormesis} dans la r\'{e}sistance
th\'{e}rapeutique des LAM}

Le facteur de transcription ATF4 activ\'{e} par l'ISR joue un r\^{o}le
essentiel dans la r\'{e}ponse de stress apr\`{e}s traitement par
l'AraC~\cite{17,60}. ATF4 contr\^{o}le un programme transcriptionnel
comprenant des r\'{e}gulateurs du m\'{e}tabolisme des acides
amin\'{e}s, de l'\'{e}quilibre redox, de l'autophagie et de la
synth\`{e}se des prot\'{e}ines~\cite{61,62} conduisant une restauration
de l'activit\'{e} mitochondriale et une adaptation m\'{e}tabolique
responsable de la chimior\'{e}sistance~\cite{17}. Une expression
\'{e}lev\'{e}e des g\`{e}nes cibles d'ATF4 a \'{e}t\'{e} mesur\'{e}e
\`{a} l'aide d'un rapporteur ATF4-GFP dans les CSH normales et les CSL
dans les LAM~\cite{63}. Cette \'{e}tude de van Galen {et~al}.\ a
n\'{e}anmoins identifi\'{e} un paradoxe qu'il faudra \'{e}lucider~: les
cellules CSH et CSL ont de faibles niveaux d'eIF2 par rapport \`{a} des
prog\'{e}niteurs h\'{e}matopo\"{i}\'{e}tiques normaux ou des blastes,
malgr\'{e} une forte signature ATF4. La mise en place dans les cellules
leuc\'{e}miques de m\'{e}canismes de r\'{e}gulation du stress
\textit{via} l'ISR d\'{e}pendant d'ATF4 a \'{e}galement \'{e}t\'{e}
montr\'{e}e dans les CSL pr\'{e}sentes dans l'\'{e}chantillon au
diagnostic. La privation en acides amin\'{e}s entra\^{i}ne une
augmentation d'ATF4 d\'{e}pendante de la phosphorylation de
eIF2${\upalpha}$, favorisant la survie des CSL~\cite{63}. Parmi les
quatre kinases activant l'ISR par phosphorylation de eIF2${\upalpha}$
(cf. partie pr\'{e}c\'{e}dente), les donn\'{e}es de spectrom\'{e}trie
de masse de cette \'{e}tude sugg\`{e}rent l'implication de EIF2AK4-GCN2
pour les CSH normales bien que ces cellules n'aient pas \'{e}t\'{e}
priv\'{e}es d'acides amin\'{e}s. Il est possible que cette privation
r\'{e}sulte n\'{e}anmoins du processus de tri cellulaire. La kinase
phosphorylant eIF2${\upalpha}$ dans les CSL reste \`{a} \^{e}tre
identifi\'{e}e. 

L'utilisation de l'antiparasitaire atovaquone, analogue de l'ubiquinone
et inhibiteur du complexe III de la cha\^{i}ne respiratoire, permet de
sensibiliser les cellules leuc\'{e}miques en induisant l'activation
d'ATF4 par la phosphorylation d'eIF2${\upalpha}$~\cite{64}. Cela induit
la transcription des g\`{e}nes cibles d'ATF4, les prot\'{e}ines
pro-apoptotiques CHOP et CHAC1 et permet la transcription de REDD1, qui
inhibe la voie mTORC1, mimant ainsi l'activit\'{e} de la
\mbox{rapamycin}. En plus d'induire la mort cellulaire, l'atovaquone
affecte la consommation d'oxyg\`{e}ne et l'OxPHOS, impliqu\'{e}e dans
la r\'{e}sistance aux chimioth\'{e}rapies~\cite{64}. L'atovaquone est
actuellement en essai clinique dans le traitement de consolidation des
LAM p\'{e}diatriques apr\`{e}s chimioth\'{e}rapie intensive
(NCT03568994)~\cite{65}. De m\^{e}me, suite aux traitements par l'AraC
et doxorubicine, une r\'{e}ponse de stress de type UPR$^{\mathrm{mt}}$
s'active en partie par l'interm\'{e}diaire du facteur de transcription
GATA1 qui permet la transcription de l'enzyme
hydroxy-3-m\'{e}thylglutaryl-CoA synthase 1 (HMGCS1). HMGCS1 est une
enzyme cl\'{e} en amont de la voie du m\'{e}valonate pour la
synth\`{e}se du cholest\'{e}rol et de l'ubiquinone cofacteur de la
cha\^{i}ne respiratoire mitochondriale surexprim\'{e}e dans les
LAM~\cite{66}. Cette r\'{e}ponse entra\^{i}ne une augmentation du
nombre de mitochondries et une baisse des dommages du r\'{e}ticulum
endoplasmique, permettant une r\'{e}sistance \`{a} l'apoptose
cellulaire. L'HMGCS1 est donc une nouvelle cible th\'{e}rapeutique
potentielle pour le traitement des patients leuc\'{e}miques
r\'{e}fractaires ou en rechute{\break}
post-chimioth\'{e}rapie~\cite{66}.

De nombreuses \'{e}tudes ont utilis\'{e} la technologie CRISPR-Cas9
afin de d\'{e}couvrir quels sont les g\`{e}nes impliqu\'{e}s dans la
sensibilit\'{e} ou la r\'{e}sistance \`{a} VEN. La prot\'{e}ine
chaperonne CLPB, surexprim\'{e}e dans les LAM, est impliqu\'{e}e dans
le maintien de la structure mitochondriale et des cr\^{e}tes
mitochondriales, gr\^{a}ce \`{a} son interaction avec la prot\'{e}ine
OPA1. La perte de la prot\'{e}ine CLPB entra\^{i}ne des d\'{e}fauts
structurels et fonctionnels des mitochondries, \`{a} l'origine d'une
r\'{e}ponse induisant un stress mitochondrial \'{e}lev\'{e}
d\'{e}pendant d'ATF4 et conduisant \`{a} l'apoptose des
cellules~\cite{67}. Ce m\^{e}me processus a \'{e}t\'{e} observ\'{e}
suite \`{a} l'inhibition de la traduction mitochondriale~\cite{68}. Le
traitement par VEN affecte la structure des mitochondries, avec une
augmentation de la taille et de l'aire des mitochondries, sugg\'{e}rant
une augmentation de la fusion mitochondriale en r\'{e}ponse au stress
mitochondrial induit~\cite{68}. Ce stress mitochondrial conduit \`{a}
l'activation de la synth\`{e}se prot\'{e}ique mitochondriale et
participe au maintien de leur activit\'{e}, favorisant la survie des
cellules r\'{e}sistantes. \mbox{Cibler} la traduction mitochondriale
permet de sensibiliser les cellules r\'{e}sistantes pour augmenter
l'efficacit\'{e} du traitement \`{a} VEN par l'activation d'une ISR
\'{e}lev\'{e}e favorisant l'apoptose cellulaire~\cite{68}. L'\'{e}quipe
de J.~\mbox{Tyner} a \'{e}galement montr\'{e} que la r\'{e}sistance
\`{a} VEN est due \`{a} une protection des cellules face au stress
mitochondrial et \`{a} une augmentation de l'OxPHOS, due \`{a} la
prot\'{e}ine TP53~\cite{69}. De m\^{e}me, dans des blastes
leuc\'{e}miques trait\'{e}s soit par VEN, soit par un inhibiteur de
MCL-1, soit pas la combinaison VEN/AZA, la perte de MFN2 et MARCH5,
deux g\`{e}nes responsables de la mitophagie, permet d'am\'{e}liorer la
r\'{e}ponse \`{a} ces traitements. Du reste, les cellules
r\'{e}sistantes augmentent l'\'{e}limination des mitochondries par la
mitophagie suite \`{a} l'induction d'un stress mitochondrial~\cite{70}.
La mitophagie agit donc comme un m\'{e}canisme pro-survie pour
\'{e}liminer les mitochondries endommag\'{e}es et emp\^{e}cher
l'apoptose des cellules. L'utilisation d'inhibiteurs de MFN2 permet de
potentialiser l'effet des diff\'{e}rents mim\'{e}tiques de
BH3~\cite{70}. Enfin, l'actinomycine~D, actuellement utilis\'{e}e en
clinique pour traiter des patients dont les cellules r\'{e}sistantes
pr\'{e}sentent la mutation NPM1$^{\mathrm{c}+}$, entra\^{i}ne une
diminution tr\`{e}s pr\'{e}coce de l'activit\'{e} mitochondriale en
ciblant en partie le complexe~II de la cha\^{i}ne respiratoire, ce qui
conduit \`{a} l'activation d'une r\'{e}ponse de stress mitochondrial et
de la voie cGAS. Ceci active une r\'{e}ponse inflammatoire avec
l'activation de NF-kB et des interf\'{e}rons mais \'{e}galement une
forte production de ROS, ce qui entra\^{i}ne la formation des corps
nucl\'{e}aires PML, l'activation de TP53 et la mort cellulaire par
s\'{e}nescence et apoptose. Ce m\'{e}canisme est amplifi\'{e} par
l'utilisation de VEN (Figure~\ref{fig2})~\cite{71}. 

\begin{figure*}[t!]
\includegraphics{fig02}
\caption{\label{fig2}R\'{e}gulation de la r\'{e}ponse aux stress
mitochondriaux induits par les th\'{e}rapies via le facteur de
transcription ATF4 dans les LAM.}
{\vspace*{-.4pc}}
\end{figure*}

L'ensemble de ces r\'{e}sultats montre donc que, suite aux
diff\'{e}rents traitements anti-leuc\'{e}miques, les cellules
r\'{e}sistantes augmentent leur m\'{e}tabolisme mitochondrial gr\^{a}ce
\`{a} l'activation d'une r\'{e}ponse de stress mitochondrial qui d'une
part permet l'augmentation de la mitophagie pour \'{e}liminer les
mitochondries d\'{e}fectueuses, et d'autre part augmente la traduction
mitochondriale et la transcription de prot\'{e}ines chaperonnes pour
restaurer la biog\'{e}n\`{e}se mitochondriale et l'activit\'{e}
mitochondriale des cellules. L'inhibition de ces diff\'{e}rentes voies
permet de sensibiliser les cellules \`{a} la chimioth\'{e}rapie ou aux
th\'{e}rapies cibl\'{e}es, en activant alors une r\'{e}ponse de stress
tr\`{e}s soutenue qui n'est plus protectrice mais induit une mort par
apoptose \textit{via} le facteur de transcription ATF4 et la
transcription du g\`{e}ne pro-apoptotique CHOP.

\section{L'hom\'{e}ostasie des esp\`{e}ces r\'{e}actives{\hfill\break}
de l'oxyg\`{e}ne dans le statut mitochondrial{\hfill\break} des
cellules r\'{e}sistantes}

Une des premi\`{e}res explorations liant les mtROS aux CSL et
s'attachant \`{a} identifier des diff\'{e}rences entre les CSH et les
CSL a \'{e}t\'{e} la d\'{e}couverte de la surexpression de la
glutathion peroxidase~3 (GPx3), un pi\'{e}geur de ROS, dans les CSL des
LAM de mauvais pronostic~\cite{72}. De plus, dans plusieurs travaux
d\'{e}crits ici pr\'{e}c\'{e}demment, les CSL d\'{e}pendantes de BCL-2,
du catabolisme des acides amin\'{e}s, de l'OxPHOS, contiennent un
contenu en ROS faible et sont sensibles \`{a} la combinaison
VEN/AZA~\cite{29,39,40}. Par ailleurs, les chimioth\'{e}rapies
intensives telles que $7+3$ ou actinomycin D produisent en quelques
heures des ROS et des mtROS dans les blastes et les CSL~\cite{71}. Le
taux de ROS \'{e}lev\'{e} et leur balance avec les prot\'{e}ines de
d\'{e}fenses antioxydantes sont cl\'{e}s dans l'activation des
r\'{e}ponses de stress mitochondrial et la \textit{mitohormesis}
d\'{e}taill\'{e}es ci-dessus. Ils jouent un r\^{o}le soit protecteur,
soit inducteur de mort, en fonction de leur niveau d'activation.
Lorsque le niveau de ROS est tr\`{e}s \'{e}lev\'{e}, la mort cellulaire
par apoptose est induite. L'expression par les cellules leuc\'{e}miques
de prot\'{e}ines antioxydantes, telles que SOD2, catalase,
my\'{e}lop\'{e}roxydase~\cite{73}, GPx3 or GPx4, permet de favoriser
leur survie en r\'{e}duisant le niveau des ROS. La d\'{e}ac\'{e}tylase
mitochondriale SIRT3 active SOD2, permettant de r\'{e}duire la
production des ROS, et entra\^{i}ne une redirection du m\'{e}tabolisme
mitochondrial vers l'OxPHOS aliment\'{e} par la FAO, contribuant ainsi
\`{a} la chimior\'{e}sistance des cellules de LAM. L'inhibition de la
FAO et de l'OxPHOS, par l'inhibition de SIRT3 entra\^{i}ne ainsi une
augmentation de la lib\'{e}ration d'acides gras libres conduisant \`{a}
une forte lipotoxicit\'{e}, favorisant la mort des cellules
leuc\'{e}miques~\cite{74,75}. En coh\'{e}rence avec ces r\'{e}sultats,
nos travaux montrent une signature FOXO3A des cellules persistantes qui
est aussi activable par SIRT3 et qui augmente l'expression de
SOD2~\cite{17}. Ces observations confortent \'{e}galement
l'int\'{e}gration de l'axe sirtuine de l'UPR$^{\mathrm{mt}}$ (comme
d\'{e}crit plus haut). De m\^{e}me, l'arsenic trioxide entra\^{i}ne une
forte augmentation des ROS, ce qui permet ainsi la synergie avec un
traitement \`{a} VEN, qui induit quant \`{a} lui une \mbox{diminution} de
l'anti-oxydant NRF2~\cite{76}. Et l'inhibition de la
my\'{e}lop\'{e}roxydase, qui est surexprim\'{e}e apr\`{e}s un
traitement par l'AraC, entra\^{i}ne une forte accumulation des mtROS,
\`{a} l'origine d'une alt\'{e}ration de l'OxPHOS et de l'\'{e}quilibre
\'{e}nerg\'{e}tique cellulaire. Cela entra\^{i}ne la mort par apoptose
et l'\'{e}radication s\'{e}lective des cellules leuc\'{e}miques
exprimant fortement la my\'{e}lop\'{e}roxydase~\cite{73}. L'utilisation
d'anti-oxydants permet de prot\'{e}ger les cellules leuc\'{e}miques et
d'augmenter le statut OxPHOS des cellules. Ainsi, l'utilisation de
pro-oxydants peut \'{e}radiquer les cellules tumorales en les poussant
au-del\`{a} des limites protectives de la viabilit\'{e} et \^{e}tre une
nouvelle voie th\'{e}rapeutique dans les LAM et dans les autres
cancers~\cite{77}. Les ROS, selon leur intensit\'{e} et selon les
aptitudes antioxydantes intrins\`{e}ques des CSL, orchestrent
diff\'{e}rents m\'{e}canismes de la \textit{mitohormesis} qui
s'opposent \`{a} la mort cellulaire (Figure~\ref{fig3}).
{\vspace*{-.3pc}}

\begin{figure*}[t!]
\includegraphics{fig03}
{\vspace*{-.25pc}}
\caption{\label{fig3}R\^{o}le de l'hom\'{e}ostasis redox et de l'impact
du niveau d'esp\`{e}ces r\'{e}actives de l'oxyg\`{e}ne sur la
r\'{e}ponse th\'{e}rapeutique dans les LAM.}
{\vspace*{-.45pc}}
\end{figure*}

\section{Le r\^{o}le du micro-environnement dans le{\hfill\break}
statut OxPHOS et la r\'{e}sistance des blastes}

L'interaction entre les cellules stromales m\'{e}senchymateuses et les
cellules leuc\'{e}miques dans la moelle osseuse contribuent de
mani\`{e}re importante \`{a} la \mbox{chimior\'{e}sistance} et aux
rechutes de la maladie~\cite{78}. Les blastes s'adaptent
continuellement aux fluctuations dans la disponibilit\'{e} des
nutriments et de l'oxyg\`{e}ne depuis le micro-environnement de la
moelle osseuse. Plusieurs \'{e}quipes ont d\'{e}montr\'{e} gr\^{a}ce
\`{a} un syst\`{e}me de co-culture organotypique de la niche
m\'{e}dullaire, que les cellules stromales de la moelle osseuse
transf\`{e}rent les mitochondries aux blastes~\cite{78,79}. Ce
transfert unidirectionnel est augment\'{e} par l'AraC et n\'{e}cessite
des contacts directs entre les cellules, passant par une voie
endocytique. Cela participe \`{a} l'augmentation de l'OxPHOS
observ\'{e}e dans les cellules r\'{e}sistantes. L'utilisation de la
metformine, le m\'{e}dicament le plus couramment prescrit pour le
diab\`{e}te de type~2, \'{e}galement connu pour sa fonction inhibitrice
du complexe~I de la cha\^{i}ne de transport des \'{e}lectrons, augmente
de mani\`{e}re significative la chimiosensibilit\'{e} des cellules de
LAM \textit{in vitro} et \textit{in vivo}~\cite{80}. L'effet
chimiosensibilisant de la metformine se traduit, entre autres, par une
r\'{e}duction du transfert mitochondrial et de l'OxPHOS dans les
cellules de LAM. Cependant, cela a pour cons\'{e}quence d'induire
l'effet Pasteur (c'est-\`{a}-dire une augmentation de la consommation
du glucose et du flux glycolytique) et l'acidification du
\mbox{micro-environnement}, ce qui limite ainsi l'efficacit\'{e} de la
metformine. Dans l'ensemble, ces \'{e}tudes montrent que le ciblage du
transfert mitochondrial pourrait repr\'{e}senter une cible
th\'{e}rapeutique future pour le traitement des LAM~\cite{80,81}. 
\looseness=-1

D'autres interactions entre les cellules stromales m\'{e}dullaires et
les blastes peuvent \^{e}tre bidirectionnelles, c'est-\`{a}-dire que ce
ne sont pas seulement les cellules stromales qui exercent une action
sur les blastes pour soutenir leur survie et leur prolif\'{e}ration,
mais que les cellules leuc\'{e}miques dialoguent en retour avec leur
micro-environnement, pour le reprogrammer et le rendre favorable au
d\'{e}veloppement leuc\'{e}mique. La production d'aspartate par les
cellules stromales m\'{e}dullaires permet aux blastes leuc\'{e}miques
de soutenir leur production de pyrimidine~\cite{82} et, les cellules de
LAM entra\^{i}nent \'{e}galement la production d'interleukine IL-6 par
les cellules stromales leur permettant ainsi la phosphorylation de
STAT3, pouvant se lier \`{a} la membrane mitochondriale ce qui conduit
\`{a} l'augmentation de l'OxPHOS et leur
chimior\'{e}sistance~\cite{83}. L'IL-6 permet \'{e}galement
l'entr\'{e}e des acides gras dans les cellules de LAM par
l'interm\'{e}diaire du r\'{e}cepteur membranaire CD36, gr\^{a}ce \`{a}
l'activation de STAT3 soutenant l'oxydation des acides gras~\cite{84}
et la fusion mitochondriale par l'augmentation de la mitofusin~1,
participant \`{a} l'augmentation de l'OxPHOS~\cite{85}.

Comme pr\'{e}c\'{e}demment discut\'{e}, le m\'{e}tabolisme des acides
gras joue un r\^{o}le cl\'{e} dans la r\'{e}sistance \`{a} l'AraC.
L'utilisation seul d'un inhibiteur de la FAO, l'avocatin~B, un lipide
d\'{e}riv\'{e} du fruit de l'avocat, induit la mort des cellules
leuc\'{e}miques en monoculture~\cite{86}. Cependant, lorsque les
cellules leuc\'{e}miques sont en contact avec les adipocytes de la
moelle osseuse, l'inhibiteur conduit \`{a} la lib\'{e}ration d'acides
gras libres par les adipocytes. Ceux-ci sont capt\'{e}s par les blastes
gr\^{a}ce \`{a} la surexpression de la fatty acid binding protein~4
(FABP4), entra\^{i}nant une r\'{e}orientation du m\'{e}tabolisme vers
la glycolyse en augmentant l'entr\'{e}e du glucose dans les cellules
leuc\'{e}miques, qui sont ainsi prot\'{e}g\'{e}es de la mort induite
par l'inhibition de la FAO par l'avocatin~B. L'ajout de l'AraC permet
la synergie avec l'avocatin~B, de par la d\'{e}pendance des blastes
\`{a} la FAO et la forte production de ROS qui est
cytotoxique~\cite{87}. Par ailleurs, le tissu adipeux sert
\'{e}galement de r\'{e}servoir \`{a} une sous-population de CSL
surexprimant CD36, permettant l'entr\'{e}e des acides gras et leur
r\'{e}sistance th\'{e}rapeutique~\cite{88}. CD36 est positivement
associ\'{e} \`{a} la diss\'{e}mination extram\'{e}dullaire des blastes
leuc\'{e}miques, et \`{a} un risque accru de rechute apr\`{e}s une
chimioth\'{e}rapie intensive~\cite{89}. Il favorise la migration des
blastes en se liant \`{a} la thrombospondine-1, et l'inhibition de CD36
r\'{e}duit les m\'{e}tastases des blastes et prolonge la survie des
souris trait\'{e}es par chimioth\'{e}rapie \textit{in vivo}~\cite{89}.
{\vspace*{-.3pc}}

\section{La mitoth\'{e}rapie dans les leuc\'{e}mies aigu\"{e}s
my\'{e}lo\"{i}des}

Au vu du r\^{o}le central des adaptations m\'{e}taboliques et
mitochondriales dans la r\'{e}sistance th\'{e}rapeutique, le ciblage de
l'OxPHOS (seul ou en combinaison avec d'autres voies m\'{e}taboliques),
appel\'{e} mitoth\'{e}rapie, pourrait constituer une strat\'{e}gie
th\'{e}rapeutique int\'{e}ressante pour sensibiliser aux agents
chimioth\'{e}rapeutiques conventionnels et aux th\'{e}rapies
cibl\'{e}es afin d'am\'{e}liorer la survie des patients atteints de
LAM~\cite{90}. De nombreux essais cliniques ont ainsi \'{e}t\'{e}
men\'{e}s avec des r\'{e}sultats prometteurs, malgr\'{e} l'apparition
de nouveaux m\'{e}canismes de r\'{e}sistance. Comme nous l'avons vu, le
cycle de Krebs, la ${\rmbeta}$-oxydation des acides gras et les complexes
de la cha\^{i}ne de transport des \'{e}lectrons permettent de maintenir
l'hom\'{e}ostasie redox et de g\'{e}n\'{e}rer l'ATP n\'{e}cessaire
\`{a} la survie et \`{a} la prolif\'{e}ration des cellules
leuc\'{e}miques, en cr\'{e}ant ainsi une d\'{e}pendance plus importante
de ces cellules \`{a} une de ces voies m\'{e}taboliques. Deux
strat\'{e}gies principales d'inhibition directe ou indirecte de
l'OxPHOS sont donc \'{e}tudi\'{e}es actuellement.

\looseness=-1
Tout d'abord, des inhibiteurs ciblant sp\'{e}cifiquement les complexes
de la cha\^{i}ne de transport des \'{e}lectrons ont \'{e}t\'{e}
d\'{e}velopp\'{e}s. Ceux-ci ciblent diff\'{e}rentes prot\'{e}ines ou
enzymes n\'{e}cessaires au fonctionnement de la cha\^{i}ne de transport
des \'{e}lectrons. C'est principalement le complexe~I de la cha\^{i}ne
respiratoire qui est cibl\'{e} en utilisant l'IACS-010759 en essai
clinique de phase~I ou le mubritinib qui cible sp\'{e}cifiquement les
CSL en diminuant l'OxPHOS~\cite{27,40}. Plusieurs inhibiteurs sont
actuellement test\'{e}s en \'{e}tudes pr\'{e}-cliniques et montrent des
effets anti-leuc\'{e}miques prometteurs comme l'EVT-701 ou le
pyrvinium~\cite{91,92}. L'inhibition de la DHODH qui permet le
transfert d'\'{e}lectrons \`{a} l'ubiquinone dans la cha\^{i}ne
respiratoire gr\^{a}ce \`{a} l'oxydation du dihydro-orotate en orotate
est \'{e}galement une strat\'{e}gie prometteuse de ciblage du
complexe~III, permettant la diff\'{e}renciation des cellules,
actuellement en essais cliniques de phase~I et~II dans les LAM
(Tableau~\ref{tab1})~\cite{93,94}.

\def\tablename{Tableau}

\begin{table*}[t!] %tab1
\caption{\label{tab1}Description des essais cliniques \'{e}valuant
diff\'{e}rents inhibiteurs mitochondriaux pour le traitement des
patients atteints de LAM{\vspace*{2pt}}}
\fontsize{9}{10.9}\selectfont
\tabcolsep=2.5pt
\begin{tabular}{cccc}
\thead
Mol\'ecule & Cible th\'erapeutique & Essai clinique & Phase\\
\endthead
IACS-010759 & ETCI & NCT02882321 & Phase I LAM r\'efractaires ou
rechute{\vspace*{7pt}}\\

Atovaquone & ETCIII & NCT03568994 & \parbox[t]{7cm}{\centering Phase I
LAM de novo (en association avec chimioth\'erapie induction
standard)}{\vspace*{7pt}}\\

ONC-201 & Prot\'ease mitochondriale ClpP & NCT02392572 & Phase I/II LAM
r\'efractaires ou rechute{\vspace*{7pt}}\\

\morerows{2}{CPI-613} & Pyruvate d\'eshydrog\'enase & NCT03504410 &
\parbox[t]{7cm}{\centering Phase III (en association avec forte dose
cytarabine et mitoxantrone)}\\
& $\upalpha$-C\'etoglutarate d\'eshydrog\'enase & NCT05854966 &
\parbox[t]{7cm}{\centering Phase II LAM r\'efractaires ou rechute (en
association avec la metformine)}\\
&& NCT01520805 & Phase IIa LAM r\'efractaires aux agents
hypom\'ethylants{\vspace*{7pt}}\\

CB-839 & Glutaminase & NCT02071927 & Phase II LAM r\'efractaires ou
rechute{\vspace*{7pt}}\\

Erwinase & Asparaginase & NCT02283190 & Phase I\\
GRASPA & L-asparaginase & NCT01810705 & \parbox[t]{7cm}{\centering
Phase II patients ag\'es/non \'eligible chimioth\'erapie intensive (en
association avec faible dose cytarabine)}{\vspace*{7pt}}\\

PEG-BCT-100 & Arginase1 & NCT02899286 & Phase II LAM r\'efractaires ou
rechute\\
ADI-PEG 20 & Arginine deiminase & NCT05001828 & Phase I (en association
avec VEN/AZA){\vspace*{7pt}}\\

BAY2402234 & DHODH & NCT03404726 & Phase I\\
Brequinar & DHODH & NCT03760666 & Phase II LAM r\'efractaires ou rechute\\
ASLAN003 & DHODH & NCT03451084 & \parbox[t]{7cm}{\centering Phase II
LAM patients in\'eligibles \`a un traitement standard (en combinaison
avec l'AZA)}\\
JNJ-74856665 & DHODH & NCT04609826 & Phase I (seul ou en combinaison
avec VEN/AZA)\\
PTC299 & DHODH & NCT03761069 & Phase Ib LAM r\'efractaires ou rechute
\botline
\end{tabular}
{\vspace*{4pt}}
\end{table*}

D'autre part, l'inhibition de la traduction mitochondriale, en
utilisant la tig\'{e}cycline, actuellement en phase~I, permet d'inhiber
la synth\`{e}se des complexes de la cha\^{i}ne respiratoire et de
cibler sp\'{e}cifiquement les CSL par rapport aux CSH~\cite{29}. De
plus, comme d\'{e}crit pr\'{e}c\'{e}demment, la prot\'{e}ase
mitochondriale ClpP r\'{e}gule l'activit\'{e} des enzymes de la
cha\^{i}ne respiratoire responsable de la forte activit\'{e}
OxPHOS~\cite{95}. De ce fait, des inhibiteurs ont \'{e}t\'{e}
d\'{e}velopp\'{e}s r\'{e}duisant ainsi l'activit\'{e} du complexe II de
la cha\^{i}ne respiratoire ciblant sp\'{e}cifiquement les CSL.
L'activation de la ClpP, par des imipridones comme ONC-201 et ONC-212
qui se lient \`{a} la ClpP permet d'\'{e}radiquer les CSL, montrant ici
que la r\'{e}gulation positive ou n\'{e}gative des ClpP permet de
r\'{e}guler \`{a} la baisse l'OxPHOS des cellules~\cite{96}.
R\'{e}cemment, une \'{e}tude a \'{e}galement montr\'{e} le r\^{o}le
d'une imipridone, ONC-213, dans la diminution de l'activit\'{e} d'une
enzyme essentielle \`{a} la production de NADH dans le cycle de Krebs,
l'${\upalpha}$KGDH. Cette inhibition entra\^{i}ne une r\'{e}ponse aux
stress mitochondriaux \textit{via}~ATF4, conduisant \`{a} une
diminution de la prot\'{e}ine anti-apoptotique MCL1 conduisant \`{a} la
mort des cellules~\cite{97}. Autre exemple, le CPI-613, utilis\'{e} en
essai clinique de phase~II et~III en association avec l'AraC, cible
deux enzymes du cycle de Krebs~: la pyruvate d\'{e}shydrog\'{e}nase
(PDH) et de l'${\upalpha}$-KG d\'{e}shydrog\'{e}nase. Ces essais montrent
des r\'{e}sultats mitig\'{e}s sur les patients atteints de LAM
r\'{e}fractaires ou post-rechutes, avec un taux de r\'{e}mission
compl\`{e}te ou incompl\`{e}te (CR/CRi) de 50~\% et la pr\'{e}sence de
toxicit\'{e}~\cite{96}. Enfin, l'utilisation du CB-839
(t\'{e}lagl\'{e}nastat), un inhibiteur de la glutaminase (l'enzyme
responsable de la conversion de la glutamine en glutamate, permettant
d'alimenter le cycle de Krebs et de diminuer la production de
glutathion), cause l'accumulation de ROS et l'apoptose des cellules de
LAM~; ce m\'{e}dicament est actuellement en essai clinique de phase~I
dans les LAM r\'{e}fractaires et en rechute~\cite{98,99}.

Dans l'ensemble, ces donn\'{e}es d\'{e}montrent que le ciblage des
voies m\'{e}taboliques n\'{e}cessaires \`{a} la synth\`{e}se des
interm\'{e}diaires du cycle de Krebs ou \`{a} la r\'{e}gulation des
enzymes de l'ETC sont des strat\'{e}gies th\'{e}rapeutiques tr\`{e}s
prometteuses pour cibler les CSL. Il est important de noter que
l'inhibition directe et indirecte de l'OxPHOS cible des CSL ayant des
ant\'{e}c\'{e}dents g\'{e}n\'{e}tiques divers~\cite{30,95,39,40}. Ces
donn\'{e}es sugg\`{e}rent donc que la d\'{e}pendance \`{a} l'OxPHOS est
au moins partiellement ind\'{e}pendante du g\'{e}notype du cancer et
peut ainsi repr\'{e}senter une vuln\'{e}rabilit\'{e} largement
conserv\'{e}e des CSL.

Parmi les th\'{e}rapies cibl\'{e}es actuellement utilis\'{e}es en
clinique, les inhibiteurs de BCL-2 ou l'inhibition d'IDH1 et IDH2 par
l'ivosid\'{e}nib et l'\'{e}nasid\'{e}nib permettent de r\'{e}duire
l'OxPHOS et le cycle de Krebs respectivement, ce qui est responsable en
partie de leur activit\'{e} anti-leuc\'{e}mique. En plus de leur effet
sur l'inhibition de l'adaptation mitochondriale, les mitoth\'{e}rapies
permettent de diminuer la cardiotoxicit\'{e} de la
doxorubicine~\cite{100} et entra\^{i}nent \'{e}galement une diminution
de l'autophagie ainsi que de la r\'{e}ponse inflammatoire~\cite{101},
responsable en partie de la chimior\'{e}sistance des cellules
leuc\'{e}miques. 

Cependant, un traitement prolong\'{e} inhibant les ETC et l'OxPHOS peut
induire plusieurs types de toxicit\'{e}s. L'inhibition de l'OxPHOS
entra\^{i}ne une adaptation m\'{e}tabolique des cellules saines de
l'organisme, avec une augmentation compensatoire de la glycolyse qui
conduit \`{a} une acidose lactique, dont les sympt\^{o}mes peuvent
\^{e}tre s\'{e}v\`{e}res. De plus, des m\'{e}canismes de r\'{e}sistance
ont \'{e}galement \'{e}t\'{e} observ\'{e}s avec des redirections des
flux m\'{e}taboliques en r\'{e}ponse \`{a} l'inhibition de l'OxPHOS. En
effet, l'utilisation de ces diff\'{e}rents inhibiteurs entra\^{i}ne
dans la majorit\'{e} des cas une r\'{e}ponse de stress mitochondrial
comme pr\'{e}c\'{e}demment d\'{e}crite, plus ou moins importante selon
les inhibiteurs~\cite{102}. Il a \'{e}t\'{e} montr\'{e} que, suite
\`{a} l'utilisation de l'IACS-010759, de la m\^{e}me mani\`{e}re
qu'avec l'AraC, les cellules stromales{\break} interagissent de
fa\c{c}on directe avec les blastes et transf\`{e}rent des mitochondries
fonctionnelles, entra\^{i}nent une augmentation de la fission
mitochondriale et de la mitophagie ce qui permet de garder les
mitochondries fonctionnelles~\cite{103}. Les cellules leuc\'{e}miques
ont \'{e}galement la capacit\'{e} de rediriger leur m\'{e}tabolisme
suite \`{a} diff\'{e}rents inhibiteurs de l'OxPHOS vers d'autres voies
\'{e}nerg\'{e}tiques. Ce qui est notamment le cas suite \`{a}
l'inhibition de MPC1 (Mitochondrial Pyruvate Carrier), qui bloque
l'entr\'{e}e du pyruvate dans les mitochondries, baissant ainsi
l'OxPHOS des cellules. Un m\'{e}canisme d'adaptation se met en place en
alimentant cette fois-ci l'OxPHOS gr\^{a}ce \`{a} la glutaminolyse,
suite \`{a} la transcription du miR-1, permettant d'alimenter le TCA
cycle \textit{via} la glutamine et le fumarate~\cite{104}. Ces
\'{e}tudes montrent ainsi l'int\'{e}r\^{e}t de cibler plusieurs voies
m\'{e}taboliques pour emp\^{e}cher ces adaptations ou utiliser des
inhibiteurs mitochondriaux qui n'activent pas ces \mbox{r\'{e}ponses}.

Enfin, l'une des strat\'{e}gies \`{a} \'{e}tudier pour \'{e}viter la
survenue d'effets ind\'{e}sirables graves suite aux mitoth\'{e}rapies
serait d'alterner diff\'{e}rents inhibiteurs selon une strat\'{e}gie
{\og}~\textit{in and out}~{\fg} qui \'{e}viterait \`{a} l'organisme
d'\^{e}tre soumis \`{a} de trop fortes doses de traitement sur une
longue p\'{e}riode. Par ailleurs, l'un des probl\`{e}mes majeurs de
l'utilisation des inhibiteurs de l'OxPHOS en clinique est la
toxicit\'{e} (acidose lactique et neurotoxicit\'{e}) et la capacit\'{e}
d'adaptation m\'{e}tabolique des cellules leuc\'{e}miques, qui
parviennent \`{a} \'{e}chapper aux traitements en redirigeant leur
trajectoire m\'{e}tabolique vers d'autres voies. Les cellules parvenant
\`{a} s'adapter deviennent ainsi r\'{e}sistantes, \'{e}puisant les
strat\'{e}gies th\'{e}rapeutiques envisageables. Pour y rem\'{e}dier,
la strat\'{e}gie principale serait la mise en place de th\'{e}rapies
combinatoires, associant des agents cytotoxiques (chimioth\'{e}rapie,
th\'{e}rapies cibl\'{e}es) \`{a} des th\'{e}rapies m\'{e}taboliques
diverses ciblant \`{a} la fois l'OxPHOS et d'autres voies de support
\'{e}nerg\'{e}tique comme le m\'{e}tabolisme des acides amin\'{e}s, des
acides gras ou la glycolyse. Cela permettrait d'\'{e}puiser la
capacit\'{e} de reprogrammation m\'{e}tabolique des cellules qui,
n'ayant plus la capacit\'{e} de s'adapter, mourront. Suivre le statut
m\'{e}tabolique des cellules leuc\'{e}miques, pour comprendre leur
vuln\'{e}rabilit\'{e} et proposer ainsi la meilleure association de
traitement, et faire varier les cibles m\'{e}taboliques \`{a} chaque
cycle de traitement en fonction des d\'{e}pendances observ\'{e}es,
permettrait ainsi d'\'{e}puiser toutes les voies de support
m\'{e}tabolique, pour emp\^{e}cher que les cellules s'adaptent pour
r\'{e}sister aux traitements et initient \textit{in fine} des rechutes.
Le design des futurs essais cliniques devra \^{e}tre affin\'{e} suivant
ces crit\`{e}res-l\`{a}, en utilisant des biomarqueurs pertinents du
statut mitochondrial tumoral et du statut m\'{e}tabolique{\break} de
l'h\^{o}te.

\section*{D\'eclaration d'int\'er\^ets}

Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne poss\`edent pas
de parts, ne re\c{c}oivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait
tirer profit de cet article, et n'ont d\'eclar\'e aucune autre
affiliation que leurs organismes de recherche.

\back{}

\bibliographystyle{crunsrt}
\bibliography{crbiol20240216}
\refinput{crbiol20240216-reference.tex}

\end{document}
