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 \begin{tabular}{cccccccccc}
 \thead
\parbox[t]{1.5cm}{\centering Substance active} & Sponsor & G\`{e}ne cible & \parbox[t]{1.5cm}{\centering M\'{e}canisme d'action}  &
\parbox[t]{1.5cm}{\centering Identifiant de l'essai clinique}\vspace*{2pt} & Phase & Objectif primaire & D\'{e}but &
R\'{e}sultats & Fin de l'essai\\
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\title{La maladie de Parkinson : de la g\'{e}n\'{e}tique aux
th\'{e}rapies cibl\'{e}es}

\alttitle{Parkinson's disease: from genetics to targeted therapies}

\author{\firstname{Guillaume} \lastname{Cogan}\CDRorcid{0000-0003-3505-7114}\IsCorresp}
\address{Sorbonne Universit\'{e}, Institut du Cerveau - Paris Brain Institute - ICM, Institut National de la Recherche M\'{e}dicale-U1127, Centre National de la Recherche Scientifique-UMR7225, APHP, Paris, France}
\address{AP-HP Sorbonne Universit\'{e}, D\'{e}partement de g\'{e}n\'{e}tique m\'{e}dicale, UF de Neurog\'{e}n\'{e}tique Mol\'{e}culaire et Cellulaire, H\^{o}pital Piti\'{e}-Salp\^{e}tri\`{e}re, Paris, France}
\email[G. Cogan]{guillaume.cogan@icm-institute.org}

\author{\firstname{Alexis} \lastname{Brice}\CDRorcid{0000-0002-0941-3990}}
\addressSameAs{1}{Sorbonne Universit\'{e}, Institut du Cerveau - Paris
Brain Institute - ICM, Institut National de la Recherche
M\'{e}dicale-U1127, Centre National de la Recherche
Scientifique-UMR7225, APHP, Paris, France}

\keywords{\kwd{G\'{e}n\'{e}tique}\kwd{Maladie de Parkinson}\kwd{Th\'{e}rapeutiques}\kwd{\textit{SNCA}}\kwd{\textit{LRRK2}}\kwd{\textit{GBA1}}\kwd{\textit{PRKN}}}

\altkeywords{\kwd{Genetics}\kwd{Parkinson's disease}\kwd{Therapeutics}\kwd{\textit{SNCA}}\kwd{\textit{LRRK2}}\kwd{\textit{GBA1}}\kwd{\textit{PRKN}}}

\begin{abstract}
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie multifactorielle
impliquant des facteurs g\'{e}n\'{e}tiques et environnementaux.
Cependant, l'\^{a}ge de d\'{e}but, l'\'{e}tendue des l\'{e}sions et la
rapidit\'{e} de la progression peuvent varier de fa\c{c}on
consid\'{e}rable, ce qui conduit \`{a} s'interroger sur l'unicit\'{e}
de la MP. L'identification de formes monog\'{e}niques, dont certaines
semblent impliquer des m\'{e}canismes diff\'{e}rents, renforce
l'hypoth\`{e}se de formes distinctes qui partagent la pr\'{e}sence d'un
syndrome parkinsonien. Alors que le g\`{e}ne \textit{SNCA} f\^{u}t le
premier identifi\'{e} dans les formes rares, les variants
pathog\`{e}nes dans les g\`{e}nes \textit{GBA1} et \textit{LRRK2}
repr\'{e}sentent les causes g\'{e}n\'{e}tiques ou facteurs de risque de
MP les plus communs, et \textit{PRKN} est le g\`{e}ne le plus souvent
impliqu\'{e} dans les formes autosomiques r\'{e}cessives de MP. Les
patients pr\'{e}sentant des variants \textit{SNCA, GBA1, LRRK2} ou
\textit{PRKN} diff\`{e}rent par certaines de leurs caract\'{e}ristiques
cliniques, anatomopathologiques et biochimiques. Ainsi, ces quatre
g\`{e}nes associ\'{e}s \`{a} la MP sont d'un int\'{e}r\^{e}t tout
particulier pour le d\'{e}veloppement de th\'{e}rapeutiques
sp\'{e}cifiques, d'autant que les approches th\'{e}rapeutiques
actuelles restent symptomatiques. Cependant, des essais cliniques
fond\'{e}s sur la nature du g\`{e}ne impliqu\'{e} d\'{e}butent. Dans
cette revue, nous pr\'{e}sentons les principales caract\'{e}ristiques
g\'{e}n\'{e}tiques et physiopathologiques des g\`{e}nes \textit{SNCA,
GBA1, LRRK2 et PRKN} avant de discuter des nouvelles approches
th\'{e}rapeutiques qui les ciblent sp\'{e}cifiquement.
\end{abstract}

\begin{altabstract}
Parkinson's disease (PD) is a multifactorial disorder involving various
biological pathways. However, it is more accurate not to define PD as a
unique entity, but rather as a mixture of several diseases with similar
phenotypes. Attempts to classify subtypes of PD based on the clinical
phenotype or biomarkers were tried. Nonetheless, for a subset of
individuals, the classification based on the implied gene appears to be
the most practical. Although the {\textit{SNCA}} {gene was the first
identified in rare patients, pathogenic variants in} {\textit{GBA1}}
{and} {\textit{LRRK2}} {are the most common genetic causes or risk
factors of PD, and} {\textit{PRKN}} {is the most frequent gene of
autosomal recessive PD. Patients with pathogenic variants in}
{\textit{SNCA, GBA1, LRRK2}} {or} {\textit{PRKN}} {show various
clinical, anatomopathological and biochemical aspects. Therefore, these
four genes associated to PD are of particular interest for the
development of targeted therapies. This fact is reinforced by the
reality that current approaches are only symptomatic, and no curative
treatment is available today. A number of clinical trials aiming to
slow or stop disease progression are running, based on the gene
involved. In this review, we will discuss the therapeutic approaches
targeting} {\textit{SNCA, GBA1, LRRK2}} {and} {\textit{PRKN}}. 
\end{altabstract}

\maketitle
\vspace*{.75pc}

%\vspace*{1pc}

\twocolumngrid

\end{noXML}

\section{Introduction}

{La maladie de Parkinson (MP) est la deuxi\`{e}me maladie
neurod\'{e}g\'{e}n\'{e}rative la plus fr\'{e}quente apr\`{e}s la
maladie d'Alzheimer. Le nombre d'individus atteints dans le monde a
doubl\'{e} de 1990 \`{a} 2016 pour atteindre 6~millions d'individus
aujourd'hui}~\cite{bib18}{, et il est anticip\'{e} que 12~millions
d'individus seront atteints en 2040, du fait du vieillissement de la
population}~\cite{bib16}{. Le co\^{u}t \'{e}conomique de la maladie est
estim\'{e} \`{a} 23~milliards de dollars par an aux \'{E}tats-Unis
(21~milliards d'euros), et les projections tablent sur un doublement
\`{a} 50~milliards en 2040 (46~milliards d'euros)}~\cite{bib15}{. Sur le
plan clinique, la MP se caract\'{e}rise par des sympt\^{o}mes moteurs
(bradykin\'{e}sie, rigidit\'{e} extra-pyramidale et tremblement de
repos) ainsi que par des sympt\^{o}mes non moteurs (constipation,
hyposmie, d\'{e}pression, troubles cognitifs et du sommeil
principalement) d'\'{e}volution progressive. Les sympt\^{o}mes moteurs
d\'{e}butent typiquement apr\`{e}s 60~ans et l'esp\'{e}rance de vie au
diagnostic est d'environ \mbox{15--20~ans}}~\cite{bib47}{. Elle touche plus les
hommes que les femmes, avec un ratio de 1,5. La maladie est
caract\'{e}ris\'{e}e neuropathologiquement par une perte progressive
qui touche pr\'{e}f\'{e}rentiellement les neurones \mbox{dopaminergiques} de
la substance noire, et qui s'accompagne de corps de Lewy dont un
composant majeur est l'alpha-synucl\'{e}ine.}


{Dans de nombreux cas l'\'{e}tiologie de la MP est multifactorielle
associant facteurs g\'{e}n\'{e}tiques et \mbox{environnementaux}, il s'agit de
la maladie de Parkinson idiopathique. Une des plus r\'{e}centes
\'{e}tudes d'association pang\'{e}nomique a identifi\'{e} plus de
90~locus g\'{e}n\'{e}tiques de susceptibilit\'{e} \`{a} la maladie}~\cite{bib42}{), 
dont chacun a un effet tr\`{e}s faible. Dans d'autres
cas, il existe une cause majeure \`{a} la maladie~: intoxication aux
pesticides comme rare cause environnementale ou forme monog\'{e}nique
dans laquelle un variant pathog\`{e}ne dans un seul g\`{e}ne suffit
\`{a} causer la\break  maladie.} 


{\`{A} ce jour, une douzaine de g\`{e}nes sont responsables de formes
monog\'{e}niques de MP}~\cite{bib32}{. L'existence de formes familiales
dans lesquelles des mutations dans ces g\`{e}nes sont exclues indique
que d'autres g\`{e}nes restent encore inconnus.} 


{Les caract\'{e}ristiques cliniques et physiopathologiques des patients
avec une cause g\'{e}n\'{e}tique diff\`{e}rent g\'{e}n\'{e}ralement de
ceux avec une cause multifactorielle. Par exemple, les patients avec un
variant pathog\`{e}ne du g\`{e}ne} {\textit{Leucine-rich repeat kinase
2}} ({\textit{LRRK2)}} {ont une progression plus lente, une survie plus
longue et moins de sympt\^{o}mes moteurs que les MP classiques}~\cite{bib24}{, tandis que les patients porteurs d'un variant
pathog\`{e}ne du g\`{e}ne} {\textit{Glucosidase, beta, acid 1}}
({\textit{GBA1}}) {ont une \'{e}volution plus rapide avec des troubles
cognitifs plus pr\'{e}coces}~\cite{bib79}{. Les patients avec des
variants pathog\`{e}nes bi-all\'{e}liques du g\`{e}ne} {\textit{Parkin
(PRKN)}} {ont un d\'{e}but pr\'{e}coce (en moyenne autour de 25--35~ans),
une \'{e}volution tr\`{e}s lente et une tr\`{e}s bonne r\'{e}ponse
\`{a} la L-dopa}~\cite{bib35}{. La fr\'{e}quence de mutations dans ces
g\`{e}nes parmi les patients atteints de MP varie. Elle est faible pour
} {\textit{Synuclein alpha (SNCA)}} {et} {\textit{PRKN }} {(de 1~pour
1000 \`{a} 1 pour 100~patients parkinsoniens), mod\'{e}r\'{e}e pour}
{\textit{LRRK2}} {et \'{e}lev\'{e}e pour} {\textit{GBA1}} {dans les
populations d'origine europ\'{e}enne (environ 2,5~\% et de 7 \`{a}
12~\%, respectivement)}~\cite{bib75,bib11,bib67} {et \'{e}lev\'{e}e
pour} {\textit{LRRK2}} {chez les Juifs Ashk\'{e}nazes et Nords
Africains (20 \`{a} 40~\%)}~\cite{bib21,bib28}{. En population
g\'{e}n\'{e}rale d'origine europ\'{e}enne, la fr\'{e}quence cumul\'{e}e
des porteurs de mutations de variants \`{a} risque de} {\textit{GBA1}}
{est d'environ 4~\%, contre 4/10~000 pour le variant de loin le plus
fr\'{e}quent de} {\textit{LRRK2}} {(G2019S). Elle est extr\^{e}mement
faible pour} {\textit{SNCA}} {et} {\textit{PRKN}}{. Il est important de
noter ici que} la p\'{e}n\'{e}trance (i.e.\ le risque de d\'{e}velopper
la maladie au cours de la vie chez un individu porteur) varie selon le
g\`{e}ne. Elle est compl\`{e}te pour \textit{SNCA} et \textit{PRKN,}
mais seulement de l'ordre de 10 \`{a} 30~\% pour \textit{LRRK2} et
\textit{GBA1}~\cite{bib36,bib3,bib68}. Ainsi, m\^{e}me si la
fr\'{e}quence des variants dans ces deux derniers g\`{e}nes est
relativement \'{e}lev\'{e}e en population g\'{e}n\'{e}rale, seule une
\mbox{minorit\'{e}} de ces individus d\'{e}velopperont une maladie de
Parkinson. Il est donc plus pr\'{e}cis de consid\'{e}rer les individus
porteurs de variants dans ces g\`{e}nes comme \'{e}tant \`{a} {\og}~haut
risque~{\fg} de d\'{e}velopper la maladie de Parkinson, ce qui pose des
difficult\'{e}s en termes th\'{e}rapeutiques comme nous le verrons plus
loin.\looseness=-1

\`{A} ce jour, il n'existe aucun traitement disponible qui permette de
ralentir l'\'{e}volution naturelle de la maladie, encore moins de
traitement curatif. La strat\'{e}gie th\'{e}rapeutique principale vise
\`{a} compenser la perte des neurones dopaminergiques par
l'administration du pr\'{e}curseur de la dopamine, la L-dopa, ou encore
d'agonistes dopaminergiques. L'intensit\'{e} des sympt\^{o}mes
augmentant progressivement, les posologies doivent \^{e}tre
augment\'{e}es avec des effets ind\'{e}sirables fr\'{e}quents. Il est
donc urgent de trouver des traitements capables de ralentir, voire
stopper, l'\'{e}volution naturelle de la MP. Les m\'{e}canismes
physiopathologiques qui sous-tendent le r\^{o}le de certains g\`{e}nes
responsables de formes monog\'{e}niques constituent des cibles
th\'{e}rapeutiques int\'{e}ressantes. Fond\'{e}es sur la
compr\'{e}hension des m\'{e}canismes en jeu dans les formes
g\'{e}n\'{e}tiques, de nouvelles approches th\'{e}rapeutiques sont
d\'{e}j\`{a} \`{a} l'essai qui pourraient ouvrir la voie \`{a} la
m\'{e}decine de pr\'{e}cision dans la MP. 


Les g\`{e}nes connus de MP n'ont pas tous la m\^{e}me fonction et leurs
mutations les m\^{e}mes cons\'{e}quences, ce qui explique des
ph\'{e}notypes diff\'{e}rents. Par exemple, les variants pathog\`{e}nes
du g\`{e}ne {\textit{PRKN}} affectent principalement la mitochondrie,
notamment les voies de sa d\'{e}gradation (mitophagie), tandis que les
variants pathog\`{e}nes du g\`{e}ne \textit{GBA1} alt\`{e}rent
essentiellement le fonctionnement du lysosome (cf. infra). Il s'agit
donc d'aller vers une m\'{e}decine de pr\'{e}cision fond\'{e}e sur le
m\'{e}canisme de la pathologie. De plus, elle devra \^{e}tre
personnalis\'{e}e, car l'id\'{e}e sera de la d\'{e}livrer aussi au
meilleur moment au cours de la maladie, voire avant l'apparition des
sympt\^{o}mes. Enfin, les diff\'{e}rents m\'{e}canismes
physiopathologiques en lien avec un g\`{e}ne sp\'{e}cifique peuvent
aussi jouer un r\^{o}le dans la MP idiopathique
 (patients sans cause g\'en\'etique) avec l'espoir
qu'\`{a} terme, une th\'{e}rapie cibl\'{e}e efficace pour une forme
de MP g\'{e}n\'{e}tique particuli\`{e}re puisse b\'{e}n\'{e}ficier plus
largement aux autres patients.

Nous nous proposons de centrer cette revue sur les quatre g\`{e}nes
majeurs de MP qui sont la cible de th\'{e}rapeutiques en cours
d'\'{e}valuation~: \textit{SNCA, GBA1, LRRK2} et \textit{PRKN.}


\section{\textit{SNCA} et l'alpha-synucl\'{e}ine}


{\textit{SNCA}} {a \'{e}t\'{e} le premier g\`{e}ne de MP
monog\'{e}nique d\'{e}couvert d\`{e}s 1997}~\cite{bib46}{. Il a permis
de comprendre le r\^{o}le central jou\'{e} par l'alpha-synucl\'{e}ine}
{dans la physiopathologie de la maladie}~\cite{bib62}{. En effet
l'alpha-synucl\'{e}ine est la prot\'{e}ine majoritaire des corps de
Lewy, principaux marqueurs anatomo-pathologiques de la maladie.} 


{Les variants faux-sens pathog\`{e}nes de} {\textit{SNCA}}
{pr\'{e}disposent \`{a} l'accumulation et \`{a} l'agr\'{e}gation
d'alpha-synucl\'{e}ine (Figure~\ref{fig1}). Il existe \'{e}galement une
propagation de cellule en cellule de l'alpha-synucl\'{e}ine
pathologique dans la MP}~\cite{bib77} {qui pourrait rendre compte de
l'extension spatiale des l\'{e}sions. Les duplications et les
triplications de} {\textit{SNCA}} {augmentent l'expression de
l'all\`{e}le sauvage avec un effet de dosage g\'{e}nique}
\cite{bib7}{. Ces observations d\'{e}montrent que la simple
surexpression de la prot\'{e}ine normale est suffisante pour produire
la maladie de Parkinson. Si la toxicit\'{e} de l'alpha-synucl\'{e}ine
est \'{e}tablie, il n'est pas encore d\'{e}montr\'{e} sous quelle forme
(monom\`{e}re, oligom\`{e}re ou fibrille) celle-ci se manifeste.} De
plus, il est important de pr\'{e}ciser que les corps de Lewy dont le
composant majoritaire est l'alpha-synucl\'{e}ine sont pr\'{e}sents chez
la majorit\'{e} des patients avec une MP idiopathique. Ainsi, les
th\'{e}rapeutiques pr\'{e}sent\'{e}es ci-dessous ne concernent pas
uniquement les MP li\'{e}es \`{a} des variants pathog\`{e}nes de 
\textit{SNCA} mais pourraient \'{e}galement s'appliquer aux MP idiopathique.

\begin{figure*}
\includegraphics{fig01}
\caption{\label{fig1}Repr\'{e}sentation de la physiopathologie
associ\'{e}e \`{a} l'alpha-synucl\'{e}ine (\textit{SNCA)} et des
strat\'{e}gies th\'{e}rapeutiques \`{a} l'essai.}
{\vspace*{-6pt}}
\end{figure*}


{Une premi\`{e}re strat\'{e}gie consiste \`{a} utiliser des
th\'{e}rapeutiques capables de pr\'{e}venir l'agr\'{e}gation des
mol\'{e}cules d'alpha-synucl\'{e}ine mal conform\'{e}es sans
alt\'{e}rer les fonctions normales de l'alpha-synucl\'{e}ine en amont.
Les inhibiteurs de la conformation anormale de l'alpha-synucl\'{e}ine
NPT100-18A et NPT200-11 ont montr\'{e} une efficacit\'{e} dans des
mod\`{e}les transg\'{e}niques murins de MP surexprimant
l'alpha-synucl\'{e}ine}~\cite{bib49} (Figure~\ref{fig1}). 
Le Minzasolmin (UBC0599), un d\'eriv\'e de ces mol\'ecules, est capable de
ramener \`a une forme monom\'erique les alpha-synucl\'eines oligom\'eriques
li\'ees \`a la membrane en les d\'etachant de celle-ci~\cite{bib48}{. Cette
mol\'{e}cule est actuellement en essai th\'{e}rapeutique de phase~2
(NCT04658186) apr\`{e}s un essai de phase~1 encourageant (NCT04875962)
(Tableau~\ref{tab1}).}\looseness=-1

\begin{sidewaystable*}[p!]
\vspone
\caption{\label{tab1}Essais th\'{e}rapeutiques cibl\'{e}s pass\'{e}s et 
pr\'{e}sents}
\fontsize{8.5}{10}\selectfont\tabcolsep2pt
\begin{tabular}{cccccccccc}
\thead
\parbox[t]{1.5cm}{\centering Substance active} & Sponsor & G\`{e}ne cible & 
\parbox[t]{1.5cm}{\centering M\'{e}canisme d'action}  &
\parbox[t]{1.5cm}{\centering Identifiant de l'essai clinique}\vspace*{2pt} & 
Phase & Objectif primaire & D\'{e}but & R\'{e}sultats & Fin de l'essai\\
\endthead
PD03A & Affiris AG & & 
\parbox[t]{2cm}{\centering Immunisation active} & NCT02267434 & 1 &
 S\'{e}curit\'{e} et tol\'{e}rance & 2014 & 
\parbox[t]{3cm}{\centering Bonne tol\'{e}rance,
r\'{e}ponse immune dose d\'{e}pendante} & 2017\vspace*{8pt}\\

BIIB054 &  Biogen & & \parbox[t]{2cm}{\centering Immunisation passive} &  NCT02459886 & 1 & 
S\'{e}curit\'{e} et tol\'{e}rance & 2015 & Bonne tol\'{e}rance & 2017 {\vspace*{8pt}}\\

BIIB054 & Biogen & {SNCA} & \parbox[t]{2cm}{\centering Immunisation passive} & NCT03318523 & 2 &
\parbox[t]{3cm}{\centering Evolution du score total MDS-UPDRS \`{a}  72 semaines}
& 2018 &
\parbox[t]{3.5cm}{\centering Pas d'efficacit\'{e} clinique comparativement au groupe contr\^{o}le}
& 2021{\vspace*{8pt}}\\

\parbox[t]{1.7cm}{\centering\hspace*{-.8pt} Prasinezumab/{\ubreak}PRX002} & Hoffmann-La Roche & & 
\parbox[t]{2cm}{\centering Immunisation passive} & 
NCT03100149 & 2 & 
\parbox[t]{3cm}{\centering Evolution du score total MDS-UPDRS {\`{a}} 52 semaines} &
2017 & ND & 2026{\vspace*{8pt}}\\
\parbox[t]{1.7cm}{\centering Minzasolmin/{\ubreak}UCB0599} & \parbox[t]{2cm}{\centering UCB Biopharma SRL} && D\'{e}soligom\'{e}risation &
NCT04658186 & 2 & 
\parbox[t]{3cm}{\centering S\'{e}curit\'{e}, tol\'{e}rance, \'{e}volution du score totale MDS-UPDRS \`{a} 18 mois} & 2020 & ND & 11/2024 {\vspace*{8pt}}\\
Venglustat& Genzyme& & 
\parbox[t]{1.5cm}{Mol\'{e}cule chaperone}& NCT02906020&  2 &
\parbox[t]{3cm}{\centering S\'{e}curit\'{e}, tol\'{e}rance, \'{e}volution du score total MDS-UPDRS \`{a} 52 semaines}&  2016 & 
\parbox[t]{3cm}{\centering  D\'{e}t\'{e}rioration de la fonction motrice dans le groupe trait\'{e}} & 2022 \vspace*{8pt}\\
Ambroxol& 
\parbox[t]{3cm}{\centering Lawson Health Research Institute}& & 
\parbox[t]{1.5cm}{Mol\'{e}cule chaperone}& 
NCT02914366 & 2 & 
\parbox[t]{3cm}{\centering Evolution des scores ADAS-cog et CGIC \`{a} 26 et 52 semaines} 
& 2015  & ND&  2025 \vspace*{8pt}\\
Ambroxol&  \parbox[t]{2cm}{\centering University College London} & GBA1 & 
\parbox[t]{1.5cm}{Mol\'{e}cule chaperone} & 
NCT02941822& 2 & \parbox[t]{3cm}{\centering  Niveau de Gcase dans le LCR \`{a} 186 jours   
compar\'{e} \`{a} la baseline} & 2016 &  \parbox[t]{3cm}{\centering Ambroxol d\'{e}tect\'{e} dans le
LCR, augmentation de l'activit\'{e} de la Gcase}\vspace*{2pt} & 2018   \\
\splittabular
Ambroxol&  \parbox[t]{3cm}{\centering Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta}& &
\parbox[t]{1.5cm}{Mol\'{e}cule chaperone}&  NCT05287503& 2 & 
\parbox[t]{3cm}{\centering Evolution du score MOCA et des troubles cognitifs \`{a} 52 semaines} 
& 2022 &  ND&  2024 \vspace*{8pt}\\

Ambroxol& \parbox[t]{3cm}{\centering University College London}& & 
\parbox[t]{1.5cm}{Mol\'{e}cule chaperone}& 
NCT05778617& 3 & \parbox[t]{3.5cm}{\centering Evolution du score total MDS-UPDRS \`{a}104 semaines}
& 2023  &  ND& 2028 \vspace*{8pt}\\

LY3884961& \parbox[t]{2cm}{\centering Prevail Therapeutics}& & \parbox[t]{1.5cm}{Th\'{e}rapie g\'{e}nique}& 
NCT04127578&  1/2a & \parbox[t]{3cm}{\centering S\'{e}curit\'{e}, tol\'{e}rance,
immunog\'{e}nicit\'{e}} & 2020 &  ND &  2029 {\vspace*{7pt}}\vspace*{8pt}\\

BIIB094& Biogen& & \parbox[t]{2cm}{\centering Oligonucl\'{e}otide antisens}& NCT03976349& 1& 
S\'{e}curit\'{e} et tol\'{e}rance& 2019& ND& 08/2024\vspace*{8pt} \\

\parbox[t]{2cm}{\centering DNL151/{\ubreak}BIIB122}& Biogen& & 
\parbox[t]{2cm}{\centering Inhibition de la Kinase LRRK2} & NCT04056689&  1
& \parbox[t]{3.5cm}{\centering S\'{e}curit\'{e} et tol\'{e}rance, pharmacocin\'{e}tique et
pharmacodynamique} & 2020 & 
\parbox[t]{2.8cm}{\centering Bonne tol\'{e}rance et meilleure
pharmacocin\'{e}tique que DNL201} & 2020\vspace*{8pt}\\ 

\parbox[t]{2cm}{\centering DNL151/{\ubreak}BIIB122} & Biogen &{LRRK2}& 
\parbox[t]{2.5cm}{\centering Inhibition de la Kinase LRRK2} &
NCT05348785 & 2 & 
\parbox[t]{3.5cm}{\centering S\'{e}curit\'{e} et \'{e}volution du score MDS-UPDRS
parties II et III \`{a} 144 semaines} & 2022&  ND & 2025\vspace*{8pt}\\

DNL201& \parbox[t]{2.5cm}{\centering Denali Therapeutics Inc.} && 
\parbox[t]{2.5cm}{\centering Inhibition de la Kinase LRRK2}& NCT03710707&  
1 & 
\parbox[t]{3cm}{\centering S\'{e}curit\'{e} et tol\'{e}rance, pharmacocin\'{e}tique et pharmacodynamique} & 2018 & 
\parbox[t]{2.8cm}{\centering Bonne tol\'{e}rance et s\'{e}curit\'{e}, inhibition de LRRK2} & 2019 \vspace*{8pt}\\
DNL201& \parbox[t]{2.5cm}{\centering Denali Therapeutics Inc.} && 
\parbox[t]{2cm}{\centering Inhibition de la Kinase LRRK2} &
NCT04551534 &1 &  
\parbox[t]{3cm}{\centering S\'{e}curit\'{e} et tol\'{e}rance, pharmacocin\'{e}tique et pharmacodynamique} & 2017 & 
\parbox[t]{2.8cm}{\centering Bonne tol\'{e}rance et s\'{e}curit\'{e}, inhibition de LRRK2}\vspace*{2pt} & 2018 
\botline
\end{tabular}
\tabnote{MDS UPDRS Movement Disoder Society --- Unified Parkinson's Disease Rating 
Scale; ADAS-cog Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale; 
CGIS Clinical Global Impression Scale; LCR: Liquide C\'{e}phalo-Rachidien; 
MOCA: Montr\'{e}al Cognitive Assessment Scale; ND: Non Disponible.}
\end{sidewaystable*}






{Une seconde strat\'{e}gie repose sur l'utilisation d'anticorps anti
alpha-synucl\'{e}ine avec pour {objectif} de diminuer le taux de la
prot\'{e}ine (Figure~\ref{fig1}).} {Il s'agit d'anticorps monoclonaux ciblant
diff\'{e}rentes parties de la prot\'{e}ine. L'objectif est d'augmenter,
via un processus d'immunit\'{e}, l'\'{e}limination des formes
oligom\'{e}riques et/ou fibrillaires d'alpha-synucl\'{e}ine, et donc}
{\textit{in fine}} {de r\'{e}duire sa toxicit\'{e} cellulaire et sa
diffusion pathologique}~\cite{bib54,bib9}{. Deux approches coexistent~:
une immunisation active contre la forme agr\'{e}g\'{e}e par vaccination
(PD01A et PD03A,}~\cite{bib57}{) et une immunisation passive par
l'injection d'anticorps monoclonaux (BIIB054, BAN0805, PRX002,}
\cite{bib5}{). Les premiers r\'{e}sultats ont montr\'{e} un engagement
de la cible ainsi qu'une s\'{e}curit\'{e} suffisante (NCT02267434,
NCT02459886), ce qui a permis la r\'{e}alisation de deux essais de
phase~2 contr\^{o}l\'{e}s et randomis\'{e}s (NCT03318523 et
NCT03100149) (Tableau~\ref{tab1}). N\'{e}anmoins, ces approches par anticorps
visant essentiellement les agr\'{e}gats d'alpha-synucl\'{e}ine
extracellulaire sont probablement inefficaces dans le ciblage de
l'alpha-synucl\'{e}ine intracellulaire}~\cite{bib55}{. Une autre
approche permettant de surmonter cet inconv\'{e}nient consiste \`{a}
utiliser des oligonucl\'{e}otides antisens. Les oligonucl\'{e}otides
antisens ont la propri\'{e}t\'{e} d'induire la d\'{e}gradation de l'ARN
messager cible intracellulaire et, ainsi, de r\'{e}duire le niveau de
la prot\'{e}ine correspondante. Leur efficacit\'{e} dans l'initiation
de l'agr\'{e}gation et dans la progression spatiale des inclusions
d'alpha-synucl\'{e}ine a \'{e}t\'{e} d\'{e}montr\'{e}e} {\textit{in
vivo}} {dans des mod\`{e}les animaux de MP}~\cite{bib8,bib10,bib71}{.
Aucun essai clinique utilisant des oligonucl\'{e}otides antisens
ciblant les ARN messagers de} {\textit{SNCA}} {n'est en cours.
N\'{e}anmoins, un essai clinique a d\'{e}but\'{e} dans l'atrophie
multisyst\'{e}matis\'{e}e, une maladie proche de la MP sur le plan
physiopathologique (}NCT04165486) (Figure~\ref{fig1}).\looseness=-1

\section{\textit{GBA1}}

Les variants biall\'{e}liques pathog\`{e}nes du g\`{e}ne \textit{GBA1}
sont \`{a} l'origine de la maladie de Gaucher \cite{bib64}, une maladie
rare affectant le lysosome. Plusieurs auteurs ont observ\'{e} que
certains patients avec une maladie de Gaucher pr\'{e}sentent un
syndrome parkinsonien et que les parents de patients avec une maladie
de Gaucher ont une MP plus fr\'{e}quemment qu'attendu
\cite{bib43}. L'association entre variants responsables de
maladie de Gaucher et MP a \'{e}t\'{e} d\'{e}montr\'{e}e dans une
\'{e}tude internationale \cite{bib61}. De nombreux variants rares ont
\'{e}t\'{e} observ\'{e}s dans le g\`{e}ne \textit{GBA1} dont certains,
associ\'{e}s \`{a} la maladie de Gaucher, sont qualifi\'{e}s de
s\'{e}v\`{e}res alors que les autres ont un effet mod\'{e}r\'{e}. Sur
le plan clinique, les patients MP-\textit{GBA1} ont une maladie plus
s\'{e}v\`{e}re avec un d\'{e}but plus pr\'{e}coce, une plus grande
fr\'{e}quence de sympt\^{o}mes non moteurs et une \'{e}volution plus
rapide des sympt\^{o}mes moteurs et non moteurs que dans la MP
idiopathique \cite{bib79}. De plus, ils ont un d\'{e}clin cognitif plus
important et une plus grande fr\'{e}quence de troubles psychiatriques
(anxi\'{e}t\'{e}, d\'{e}pression et hallucination, etc. \cite{bib12}).
Ces diff\'{e}rences sont d'autant plus marqu\'{e}es que les patients
sont porteurs de mutations dites s\'{e}v\`{e}res. Par ailleurs, la
stimulation c\'{e}r\'{e}brale profonde, efficace chez les patients
MP-\textit{PRKN,} semble aggraver les troubles cognitifs chez les
patients MP-\textit{GBA1}~\cite{bib33}.

\textit{GBA1} code pour la Beta-glucoc\'{e}r\'{e}brosidase (Gcase), une
enzyme situ\'{e}e au niveau de la membrane lysosomale et responsable de
la d\'{e}gradation de plusieurs glycolipides, principalement le
glucosylc\'{e}ramide (Figure~\ref{fig2}). La Gcase est synth\'{e}tis\'{e}e dans
le r\'{e}ticulum endoplasmique et ensuite transport\'{e}e jusqu'au
lysosome o\`{u} elle va exercer son activit\'{e} enzymatique
\cite{bib52}. Globalement, deux m\'{e}canismes physiopathologiques sont
d\'{e}crits lorsqu'un variant pathog\`{e}ne h\'{e}t\'{e}rozygote est
pr\'{e}sent dans \textit{GBA1}~: soit il entra\^{i}ne une perte de la
fonction enzymatique, soit il diminue l'adressage de la Gcase du
r\'{e}ticulum endoplasmique jusqu'\`{a} la membrane du lysosome. Les
deux m\'{e}canismes aboutissent \`{a} une accumulation toxique des
substrats de la Gcase \cite{bib56,bib65}, et le second m\'{e}canisme
produirait \'{e}galement une alt\'{e}ration du fonctionnement global du
r\'{e}ticulum endoplasmique \cite{bib58}. Compte tenu de ces
diff\'{e}rents m\'{e}canismes, il existe actuellement trois
strat\'{e}gies pour restaurer la fonction de GBA1~: les th\'{e}rapies
de remplacement enzymatique, les th\'{e}rapies de r\'{e}duction du
substrat et enfin les th\'{e}rapies g\'{e}niques.%{\vspace*{-6pt}}

\begin{figure*}
\includegraphics{fig02}
\caption{\label{fig2}Repr\'{e}sentation de la physiopathologie
associ\'{e}e \`{a} la Beta-glucoc\'{e}r\'{e}brosidase (\textit{GBA1}) et
des strat\'{e}gies th\'{e}rapeutiques \`{a} l'essai.}
{\vspace*{-5pt}}
\end{figure*}


\subsection{Les th\'{e}rapies de remplacement enzymatique}

Les th\'{e}rapies de remplacement enzymatique visent \`{a} d\'{e}livrer
la forme active de l'enzyme non fonctionnelle. \`{A} ce jour, elles
sont principalement utilis\'{e}es dans la maladie de Gaucher non
neuropathique (type~1), car l'enzyme administr\'{e}e en
p\'{e}riph\'{e}rie ne p\'{e}n\`{e}tre pas dans le syst\`{e}me nerveux
\cite{bib60}. Elles ne sont pas efficaces dans la MP-\textit{GBA1} en
raison de \mbox{l'absence} de passage au travers de la barri\`{e}re
h\'{e}mato-enc\'{e}phalique \cite{bib13}, il faudrait donc \mbox{envisager} de
d\'{e}livrer l'enzyme directement dans le syst\`{e}me nerveux pour
atteindre la cible de la pathologie.


\subsection{Les th\'{e}rapies de r\'{e}duction du substrat}

\subsubsection{Deux options sont \`{a} l'essai}

La premi\`{e}re option consiste \`{a} diminuer la quantit\'{e} de
glucosylc\'{e}ramide (le principal substrat toxique) au moyen
d'inhibiteurs de la glucosylc\'{e}ramide synthase tels que le
venglustat \cite{bib56} (Figure~\ref{fig2}). Apr\`{e}s des essais
pr\'{e}cliniques et de phase~1 encourageants, un essai de phase~2 du
venglustat a montr\'{e} une diminution de la quantit\'{e} de
glucosylc\'{e}ramide (NCT02906020) \cite{bib45}. Malheureusement, les
patients sous venglustat se sont d\'{e}t\'{e}rior\'{e}s plus rapidement
sur le plan moteur, cognitif et psychiatrique que le groupe placebo, ce
qui a interrompu le d\'{e}veloppement de cette mol\'{e}cule dans la MP
(Tableau~\ref{tab1}).

{La deuxi\`{e}me option consiste \`{a} restaurer la fonction GCase en
facilitant son adressage \`{a} la membrane lysosomale. Cette
strat\'{e}gie s'appuie sur des mol\'{e}cules chaperonnes qui ont la
propri\'{e}t\'{e} de faciliter la conformation correcte d'enzymes
anormalement repli\'{e}es et leur transport. Parmi les mol\'{e}cules
chaperonnes \`{a} l'essai pour la maladie de Gaucher, on peut citer
l'isofagomine, le miglustat, l'\'{e}liglustat, le NN-DNJ et
l'ambroxol}~\cite{bib66}. {Ces mol\'{e}cules ont la capacit\'{e} de
traverser la barri\`{e}re h\'{e}mato-enc\'{e}phalique, de se lier \`{a}
la Gcase dans le r\'{e}ticulum endoplasmique et de faciliter son
repliement et son transport jusqu'au lysosome (Figure~\ref{fig2}). Les
\'{e}tudes sur mod\`{e}les animaux et cliniques ont montr\'{e} que la
plus efficace est \mbox{l'ambroxol}~\cite{bib37}}{. Elle augmente
l'activit\'{e} et le niveau de GCase, r\'{e}duit la quantit\'{e} de
substrat, augmente la translocation au lysosome et agit comme un
concurrent des inhibiteurs de GCase dans \mbox{diff\'{e}rents} mod\`{e}les
animaux ainsi que chez l'humain.} {Une} {\'{e}tude de phase~2 a
montr\'{e} la s\'{e}curit\'{e} et la bonne tol\'{e}rance de l'ambroxol
chez les patients Parkinsoniens (NCT02941822) (Tableau~\ref{tab1}). Deux autres
essais de phase~2 sont en cours (NCT02914366, NCT05287503) et un essai
de phase~3 est en cours d'initiation (NCT05778617) (Tableau~\ref{tab1}).} 


\subsection{Les th\'{e}rapies g\'{e}niques}

Les th\'{e}rapies g\'{e}niques, c'est-\`{a}-dire l'administration
directe du g\`{e}ne fonctionnel, sont \`{a} un stade plus
exp\'{e}rimental pour \textit{GBA1}. L'administration du g\`{e}ne
\textit{GBA1} se fait par un vecteur viral, ce qui a montr\'{e} une
certaine efficacit\'{e} chez les mod\`{e}les murins via des
administrations intrac\'{e}r\'{e}brales \cite{bib53} et syst\'{e}miques
\cite{bib40,bib34} (Figure~\ref{fig2}). Sur ce principe, un essai multicentrique
de phase 1/2a est en cours avec administration intracisternale de
diff\'{e}rentes doses de la mol\'{e}cule nomm\'{e}e LY3884961 chez des
MP-\textit{GBA1} (NCT04127578) (Tableau~\ref{tab1}). Les premiers r\'{e}sultats
sont attendus pour  2029. 



Contrairement \`{a} LRRK2 (cf. plus bas), l'activit\'{e} de GBA1 ne
semble pas \^{e}tre diminu\'{e}e chez les patients parkinsoniens sans
variant~\textit{GBA1} comparativement \`{a} des individus sains
\cite{bib1}. Les traitements ciblant l'activit\'{e} GCase concerneront
donc, probablement, uniquement les patients avec des
variants~\textit{GBA1}, qui repr\'{e}sentent n\'{e}anmoins un
contingent important de patients parkinsoniens (entre 7~\% et 12~\%
selon les \'{e}tudes r\'{e}alis\'{e}es en population europ\'{e}enne) 
\cite{bib67,bib11,bib75}. 

\section{\textit{LRRK2}}


{Les variants pathog\`{e}nes du g\`{e}ne} {\textit{LRRK2}} {sont la
cause la plus fr\'{e}quente de forme monog\'{e}nique de la maladie de
Parkinson. Le variant pathog\`{e}ne G2019S de} {\textit{LRRK2}} {rend
compte de plus de 1~\% des cas avec MP dans les populations
europ\'{e}ennes et de 20 \`{a} 40~\% des cas chez les Juifs Ashkenazes
et les Nord-Africains en raison d'un effet fondateur}
\cite{bib21,bib28}{. N\'{e}anmoins, la p\'{e}n\'{e}trance est
incompl\`{e}te et varie beaucoup selon les \'{e}tudes et les
populations, de 14 \`{a} plus de 80~\% \`{a} 80~ans}
\cite{bib24,bib68}{. Six autres variants pathog\`{e}nes du g\`{e}ne}
{\textit{LRRK2}} {sont d\'{e}crits, tous localis\'{e}s dans les
domaines catalytiques kinase ou GTPase de LRRK2. Ces variants ont pour
point commun d'entra\^{i}ner une augmentation de l'activit\'{e} kinase
de LRRK2 et donc son autophosphorylation et celle de ses substrats,
dont des prot\'{e}ines de la famille des Rab GTPases (par exemple Rab10
et Rab8). Cette augmentation est soit directe, soit indirecte via une
augmentation de l'activit\'{e} GTPase qui elle-m\^{e}me va augmenter
l'activit\'{e} Kinase}~\cite{bib70,bib76}{. Les alt\'{e}rations de
prot\'{e}ines Rab en lien avec les mutations de} {\textit{LRRK2}} {sont
vari\'{e}es et d\'{e}pendent du type de prot\'{e}ine Rab. Elles vont de
la phosphorylation de sites aberrants (RAB8A, RAB7L1) \`{a}
l'augmentation de la phosphorylation (RAB10, RAB35, RAB123, RAB129) en
passant par leur dysfonctionnement m\'{e}di\'{e} par la diminution de
l'activit\'{e} prot\'{e}ique (RAB7)}~\cite{bib4}{. Les prot\'{e}ines
Rabs contr\^{o}lent l'agr\'{e}gation, la toxicit\'{e} et la
s\'{e}cr\'{e}tion d'alpha-synucl\'{e}ine (Rab8b, Rab11a, Rab13 et
Rab39b}~\cite{bib19}{). Elles promeuvent l'\'{e}limination des
inclusions d'alpha-synucl\'{e}ine et r\'{e}duisent la toxicit\'{e}
induite par cette prot\'{e}ine. L'expression de Rab11a et Rab13
am\'{e}liore aussi la s\'{e}cr\'{e}tion d'alpha-synucl\'{e}ine et son
recyclage endocytique dans les cellules en r\'{e}ponse \`{a} une
accumulation d'alpha-synucl\'{e}ine}. 


{Des traitements visant \`{a} r\'{e}duire l'activit\'{e} kinase de
LRRK2 de mani\`{e}re directe ou indirecte sont ainsi \`{a} l'essai
(voir par exemple le tableau~2 dans}~\cite{bib76}). {Les essais
pr\'{e}cliniques d'inhibiteurs du domaine kinase (DNL151/BIIB122,
DNL201, GNE-7915) indiquent qu'ils ont une bonne capacit\'{e} \`{a}
traverser la barri\`{e}re h\'{e}mato-enc\'{e}phalique et une fonction
neuroprotectrice} {\textit{in vitro}} {sur des mod\`{e}les cellulaires
et} {\textit{in vivo}} {chez le rongeur}~\cite{bib27,bib74}{. Bien que
les premi\`{e}res \'{e}tudes cliniques de phase~1 des inhibiteurs de
LRRK2 aient \'{e}t\'{e} limit\'{e}es par une toxicit\'{e} pulmonaire,
la tol\'{e}rance des essais suivants a \'{e}t\'{e} bonne (NCT04056689,}
NCT04551534, NCT03710707) (Figure~\ref{fig3}, Tableau~\ref{tab1}). {Le DNL151/BIIB122
est actuellement en essai de phase~2 (}NCT05348785){. La difficult\'{e}
rencontr\'{e}e pour ces inhibiteurs de l'activit\'{e} kinase cibl\'{e}s
sur LRRK2 reste leur sp\'{e}cificit\'{e}, \'{e}tant donn\'{e} que les
kinases ont en g\'{e}n\'{e}ral un haut degr\'{e} d'homologie de
s\'{e}quence et de structure.} 

\begin{figure*}
{\vspace*{2pt}}
\includegraphics{fig03}
\caption{\label{fig3}Repr\'{e}sentation de la physiopathologie
associ\'{e}e \`{a} LRRK2 et des strat\'{e}gies th\'{e}rapeutiques \`{a}
l'essai.}
\end{figure*}



{En plus du ciblage direct de l'activit\'{e} kinase, les inhibiteurs de
la liaison du GTP agissant sur la fonction GTPase (elle-m\^{e}me
favorisant l'activit\'{e} kinase) pourraient \^{e}tre une m\'{e}thode
efficace d'inhibition de LRRK2. Trois mol\'{e}cules inhibitrices font
actuellement l'objet d'essais pr\'{e}cliniques}~\cite{bib30}.


{Au-del\`{a} du ciblage de la fonction de LRRK2, les r\'{e}cents
progr\`{e}s en m\'{e}decine de pr\'{e}cision et en th\'{e}rapie
g\'{e}nique offrent la possibilit\'{e} d'inactiver directement la
production de la prot\'{e}ine~LRRK2 mut\'{e}e et donc de r\'{e}duire
son activit\'{e} kinase excessive. Diff\'{e}rentes strat\'{e}gies sont
\`{a} l'\oe{}uvre~: le clivage de l'ARN messager par un petit ARN en
\'{e}pingle \`{a} cheveux (hairpin RNA)}~\cite{bib78}{, la
d\'{e}gradation de l'ARN messager par un oligonucl\'{e}otide antisens}
\cite{bib80}{, la modification de l'\'{e}pissage pour exclure l'exon
portant le site actif par un oligonucl\'{e}otide antisens ciblant
l'\'{e}pissage de cet exon}~\cite{bib26}{, ou encore la d\'{e}gradation
directe de la prot\'{e}ine synth\'{e}tis\'{e}e par des petites
mol\'{e}cules charg\'{e}es d'adresser la prot\'{e}ine dysfonctionnelle
\`{a} la machinerie de d\'{e}gradation prot\'{e}ique de la cellule via
le recrutement d'une ubiquitine ligase E3}~\cite{bib22}{. Les
r\'{e}sultats pr\'{e}cliniques, r\'{e}alis\'{e}s \`{a} la fois dans des
mod\`{e}les} {\textit{in vitro}}~\cite{bib22} {et} {\textit{in vivo}}
{chez des rongeurs}~\cite{bib80,bib26} {sont encourageants, et \`{a}
notre connaissance, seule une de ces pistes th\'{e}rapeutiques a
atteint le stade clinique (BIIB094, NCT03976349)
(Figure~\ref{fig3},\break  Tableau~\ref{tab1}).}

{Par ailleurs, il a \'{e}t\'{e} d\'{e}montr\'{e} que dans la MP
idiopathique, c'est \`{a} dire sans variant pathog\`{e}ne de}
{\textit{LRRK2}} {ou d'un autre g\`{e}ne connu}{,} {une
augmentation de l'activit\'{e} kinase de la prot\'{e}ine~LRRK2 est
\'{e}galement pr\'{e}sente}~\cite{bib14}{. Ainsi, ces th\'{e}rapies
\mbox{ciblant} LRRK2 pour les MP-}{\textit{LRRK2}}{, si elles s'av\'{e}raient
\mbox{efficaces,} pourraient avoir un effet b\'{e}n\'{e}fique dans la MP
idiopathique}~\cite{bib76}.

\section{\textit{PRKN}} 


{Les variants biall\'{e}liques du g\`{e}ne} {\textit{PRKN}} {sont la
cause principale des MP de d\'{e}but pr\'{e}coce 
(\^{a}ge moyen de d\'ebut entre 25 et 35~ans). Le ph\'{e}notype est assez
sp\'{e}cifique, avec une bonne r\'{e}ponse \`{a} la L-dopa, une
\'{e}volution lente, des dyskin\'{e}sies et/ou des fluctuations
motrices importantes, peu de troubles cognitifs et de sympt\^{o}mes non
moteurs}~\cite{bib35}{. La prot\'{e}ine Parkin est une ubiquitine
ligase~E3. En association avec la kinase~PINK1 (dont les variants
biall\'{e}liques sont aussi responsables d'une forme pr\'{e}coce de
MP), elle joue un r\^{o}le crucial dans la mitophagie en initiant la
d\'{e}gradation des mitochondries dysfonctionnelles}~\cite{bib20}{.
L'accumulation d'esp\`{e}ces r\'{e}actives \`{a} l'oxyg\`{e}ne (ROS)
\'{e}tant le principal d\'{e}clencheur de la mitophagie, le
dysfonctionnement de ce m\'{e}canisme de d\'{e}gradation aboutit \`{a}
des niveaux anormalement \'{e}lev\'{e}s de ROS qui deviennent
cytotoxiques, en particulier vis-\`{a}-vis des neurones
dopaminergiques}~\cite{bib41}{. Au-del\`{a} de la perte de la fonction
mitophagique de Parkin, sa diminution d'expression augmente la
vuln\'{e}rabilit\'{e} des neurones dopaminergiques \`{a} la
neuro-inflammation}~\cite{bib17}{. Parkin a de plus un r\^{o}le
neuroprotecteur contre la toxicit\'{e} de
l'alpha-synucl\'{e}ine}~\cite{bib31}.\looseness=1


{\`{A} ce stade, aucun traitement qui cible sp\'{e}cifiquement et
directement la Parkin ou son g\`{e}ne n'a atteint le stade d'essai
clinique. N\'{e}anmoins, de multiples petites mol\'{e}cules sont en
phase pr\'{e}clinique, avec pour objectif principal de r\'{e}tablir la
\mbox{fonction} \mbox{mitophagique.} L'une des approches en cours d'\'{e}valuation
est l'activation directe de la Parkin par l'alt\'{e}ration des
m\'{e}canismes d'auto-inhibitions. En effet, en condition basale, la
Parkin adopte une \mbox{conformation} autoinhibitrice qui peut \^{e}tre
cibl\'{e}e et modifi\'{e}e par certaines mol\'{e}cules }~\cite{bib39}{.
Les premiers essais ont montr\'{e} cet effet} {\textit{in vitro}}
\cite{bib39}{, mais il reste \`{a} confirmer} {\textit{in vivo}}{. Une
autre strat\'{e}gie th\'{e}rapeutique visant au r\'{e}tablissement de
la fonction mitophagique de la Parkin est l'inhibition du syst\`{e}me
ubiquitine prot\'{e}asome 30S dont le r\^{o}le \`{a} l'\'{e}tat
physiologique est de cliver l'ubiquitine des substrats de Parkin et
ainsi contrebalancer l'action mitophagique m\'{e}di\'{e}e par la
Parkin}~\cite{bib25}{. L'inhibition de cette enzyme pourrait
potentiellement compenser la r\'{e}duction de l'activit\'{e}
mitophagique de la Parkin. Deux compos\'{e}s (MF-094 et MF-095) ont
montr\'{e} une inhibition efficace et s\'{e}lective de l'ubiquitine
prot\'{e}asome 30S} {\textit{in vitro}}~\cite{bib23}{. Ces
strat\'{e}gies ont pour objectif d'am\'{e}liorer l'efficience de la
prot\'{e}ine Parkin produite.} 

Th\'{e}oriquement, pour les variants conduisant \`{a} une perte de
fonction, il serait possible d'exprimer la Parkin qui fait d\'{e}faut
par des approches de th\'{e}rapie g\'{e}nique par exemple.
N\'{e}anmoins, un certain nombre d'obstacles (perte neuronale
d\'{e}j\`{a} massive, difficult\'{e} \`{a} cibler les neurones
dysfonctionnels et \`{a} contr\^{o}ler pr\'{e}cis\'{e}ment le niveau
d'expression de la Parkin, etc.) rendraient \mbox{difficile} sa mise en
\oe{}uvre. \mbox{Aucune} approche de th\'{e}rapie g\'{e}nique n'est
actuellement \`{a} l'essai pour \textit{PRKN.}

\section{Challenges, strat\'{e}gies et directions futures}


{Depuis la d\'{e}couverte de l'implication du g\`{e}ne} {\textit{SNCA}}
{dans la MP en 1997, de nombreux g\`{e}nes responsables de formes
monog\'{e}niques ont \'{e}t\'{e} d\'{e}crits}~\cite{bib32,bib6}{. Ces
d\'{e}couvertes ont fourni de nouvelles connaissances sur les
m\'{e}canismes biologiques sous-jacents de la maladie et ont
\'{e}t\'{e} int\'{e}gr\'{e}es dans la strat\'{e}gie diagnostique mise
en \oe{}uvre devant des formes pr\'{e}coces et/ou familiales. D\`{e}s
lors, la stratification des patients selon leurs variants
g\'{e}n\'{e}tiques est possible, ouvrant la voie aux essais
th\'{e}rapeutiques ciblant des g\`{e}nes, voire des variants
pr\'{e}cis}~\cite{bib59}{. Alors que de nombreux essais
pr\'{e}cliniques sont en cours, les essais cliniques sont plus rares et
ne concernent qu'un nombre limit\'{e} de g\`{e}nes (}{\textit{SNCA,
GBA1}} {et} {\textit{LRRK2}}{), et aucun n'a encore franchi le stade
d'une approbation par une agence du m\'{e}dicament.}

En effet, plusieurs difficult\'{e}s coexistent~:
\begin{itemize} 
\item {Les formes g\'{e}n\'{e}tiques sont individuellement assez rares
d'o\`{u} la difficult\'{e} de constituer des cohortes suffisamment
grandes, \'{e}tape n\'{e}cessaire pour atteindre une puissance
statistique suffisante. C'est surtout vrai pour} {\textit{SNCA,}} {un
peu moins pour} {\textit{LRRK2}} {et} {\textit{GBA1}} {dont les
mutations sont plus fr\'{e}quentes. Dans cette perspective, les
collaborations internationales, la cr\'{e}ation de registres de
donn\'{e}es longitudinales ainsi que leur partage sont pr\'{e}cieux et
indispensables pour la r\'{e}alisation d'essais cliniques d'envergure.}

\item {L'\'{e}valuation de l'efficacit\'{e} d'un traitement est
difficile dans une maladie d'\'{e}volution relativement lente. Ce
dernier point est d'autant plus vrai pour les MP-}{\textit{PRKN}} {qui
ont une \'{e}volution s'\'{e}talant g\'{e}n\'{e}ralement sur de
nombreuses d\'{e}cennies. Il est important de pouvoir conna\^{i}tre
l'histoire naturelle de ces formes g\'{e}n\'{e}tiques de MP et de les
mod\'{e}liser \`{a} l'\'{e}chelle individuelle.}

\item {L'absence de biomarqueurs complique \'{e}galement l'\'{e}valuation de
l'efficacit\'{e}. La v\'{e}rification de l'engagement de la cible au
niveau biologique n'est pas encore possible pour SNCA, GBA1 et PRKN.
N\'{e}anmoins, pour LRRK2, il a \'{e}t\'{e} montr\'{e} que le taux
urinaire de RAB10 phosphoryl\'{e} sur la thr\'{e}onine 73 est
associ\'{e}e positivement \`{a} la progression de la MP, permettant de
suivre partiellement l'activit\'{e}~LRRK2}~\cite{bib72,bib2}{.
Certains tests r\'{e}cemment d\'{e}velopp\'{e}s permettent
\'{e}galement de mesurer le niveau et l'activit\'{e} de LRRK2 dans le
sang}~\cite{bib73}.

\item {Certaines mol\'{e}cules ne passent pas la barri\`{e}re
h\'{e}mato-enc\'{e}phalique (BHE) et ainsi n'atteignent pas leur cible
biologique. Des \'{e}quipes de recherche \'{e}laborent de nouvelles
strat\'{e}gies pour augmenter le passage de la barri\`{e}re
h\'{e}mato-enc\'{e}phalique, notamment par l'utilisation de nouveaux
r\'{e}cepteurs, de nouveaux transporteurs, d'ultrasons ou encore par la
cr\'{e}ation de nanomat\'{e}riaux}~\cite{bib51,bib50}.

\item {L'identification du moment opportun pour d\'{e}buter le
traitement dans une maladie o\`{u} les mutations g\'{e}n\'{e}tiques
s'expriment d\`{e}s le d\'{e}veloppement du syst\`{e}me nerveux donc
bien avant le d\'{e}but des signes cliniques reste difficile.}

\item La d\'{e}g\'{e}n\'{e}rescence neuronale d\'{e}bute au moins une dizaine
d'ann\'{e}es avant le d\'{e}but des sympt\^{o}mes cliniques.
L'utilisation de traitements pendant cette phase pr\'{e}symptomatique
pourrait donc \`{a} l'avenir permettre de retarder, voire de
pr\'{e}venir, la survenue de la maladie. {L'identification des
individus \`{a} risque, notamment via la g\'{e}n\'{e}tique, serait
alors essentielle pour d\'{e}buter un traitement en phase
pr\'{e}symptomatique. N\'{e}anmoins, rappelons que la majorit\'{e} des
individus porteurs de variants \`{a} risque} \textit{LRRK2} et
\textit{GBA1} ne d\'{e}velopperont pas la maladie malgr\'{e} un risque
largement accru compar\'{e} au reste de la population g\'{e}n\'{e}rale
\cite{bib3,bib36}. Ainsi, comment d\'{e}terminer quel individu \`{a}
risque d\'{e}veloppera la maladie et donc lequel traiter de mani\`{e}re
pr\'{e}symptomatique~? La r\'{e}ponse \`{a} cette question est complexe
et d\'{e}passe le cadre de cette revue. Il est probable que, chez les
individus porteurs \`{a} risque, la prise en compte de biomarqueurs et
de donn\'{e}es cliniques, associ\'{e}s aux donn\'{e}es
g\'{e}n\'{e}tiques et environnementales, sera n\'{e}cessaire pour
distinguer ceux qui d\'{e}velopperont la \mbox{maladie} des autres et pour
choisir la meilleure fen\^{e}tre d'intervention.

\item {L'administration du traitement doit \^{e}tre simple,
s\'{e}curis\'{e}e et acceptable pour les patients, car elle sera
probablement prolong\'{e}e du fait de l'\'{e}volution relativement
lente de la maladie.}
\end{itemize}

{N\'{e}anmoins, les progr\`{e}s r\'{e}alis\'{e}s ces derni\`{e}res
d\'{e}cennies montrent qu'il est possible d'esp\'{e}rer que la MP entre
dans l'\`{e}re de la m\'{e}decine de pr\'{e}cision gr\^{a}ce aux
connaissances g\'{e}n\'{e}r\'{e}es par les \mbox{d\'{e}couvertes} faites dans
les formes monog\'{e}niques et \`{a} la possibilit\'{e} de stratifier
les patients selon leur cause g\'{e}n\'{e}tique. La question majeure
sera alors celle de l'applicabilit\'{e} de ces th\'{e}rapies
cibl\'{e}es aux autres patients atteints de MP idiopathique. Cette
avanc\'{e}e majeure pourrait changer compl\`{e}tement l'\'{e}volution
de cette maladie qui, plus de 200~ans apr\`{e}s sa d\'{e}couverte,
reste \`{a} ce jour incurable}~\cite{bib44}.{\vspace*{-2pt}}

\section*{D\'eclaration d'int\'er\^ets}

Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne poss\`edent pas
de parts, ne re\c{c}oivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait
tirer profit de cet article, et n'ont d\'eclar\'e aucune autre
affiliation que leurs organismes de recherche.

\back{}

\vspace*{-3pt}

\printbibliography
\refinput{crbiol20240899-reference.tex}

\end{document}
