<html><head><meta name="color-scheme" content="light dark"></head><body><pre style="word-wrap: break-word; white-space: pre-wrap;">\makeatletter
\@ifundefined{HCode}
{\documentclass[screen, CRCHIM, Unicode, Thematic, francais, HideArticleType]{cedram} 
\newenvironment{noXML}{}{}
\def\tsup#1{$^{{#1}}$}
\def\tsub#1{$_{{#1}}$}
\def\thead{\noalign{\relax}\hline}
\def\tbody{\noalign{\relax}}
\def\endthead{\noalign{\relax}\hline}
\def\tabnote#1{\vskip4pt\parbox{.90\linewidth}{#1}}
\usepackage[figuresright]{rotating}
\RequirePackage{etoolbox}
\def\jobid{crchim20230753}
\def\inlinefig#1{\includegraphics{#1}}
\newenvironment{xxcenter}{\begin{center}}{\end{center}}
\def\xsection#1{}
%\graphicspath{{/tmp/\jobid_figs/web/}}
\graphicspath{{./figures/}}
\usepackage[T1]{fontenc}
\usepackage{comment}
\newcounter{runlevel}
\usepackage{upgreek}
\let\MakeYrStrItalic\relax
\def\Smallskip{\smallskip}
\csdef{Seqnsplit}{\\}
\def\refinput#1{}
\def\back#1{}
\def\0{\phantom{0}}
\def\hyphen{\mbox{-}}
\newenvironment{inftab}{}{}
\def\xmorerows#1#2{#2}
\usepackage{multirow} 
\def\nrow#1{\@tempcnta #1\relax%
\advance\@tempcnta by 1\relax%
\xdef\lenrow{\the\@tempcnta}}
\def\morerows#1#2{\nrow{#1}\multirow{\lenrow}{*}{#2}}
\def\botline{\\\hline}
\def\Lbreak{\newline}
\def\ubreak{\break}
\def\xxpar{\par}
\def\xvarnothing{\emptyset}
\def\mn{\phantom{$-$}}
\makeatletter
\g@addto@macro{\UrlBreaks}{\UrlOrds}
\gappto{\UrlBreaks}{\UrlOrds}
\makeatother
\DOI{10.5802/crchim.275}
\datereceived{2023-08-28}
\daterevised{2023-11-10}
\dateaccepted{2023-11-15}
\ItHasTeXPublished
}{\documentclass[crchim]{article}
\def\CDRsupplementaryTwotypes#1#2{}
\def\CDRdoi{10.5802/crchim.275} 
\newenvironment{sidewaystable}{\begin{table*}}{\end{table*}}
\def\href#1#2{\url{#1}}
\def\xsection#1{}
\newenvironment{xxcenter}{}{}
\def\Smallskip{}
\let\newline\break
\def\ubreak{}
\def\xxpar{}
\let\xvarnothing\emptyset
\makeatletter
}
\makeatother

\usepackage[T1]{fontenc}
\usepackage{upgreek}

\dateposted{2024-04-15}
\begin{document}

%\begin{noXML}

%\makeatletter
%\def\TITREspecial{\relax}
%\def\cdr@specialtitle@english{Chemical Ecology -- Chemical Mediation in the Environment}
%\def\cdr@specialtitle@french{\'Ecologie chimique -- M\'ediation chimique dans l'environnement}
%\makeatother

\CDRsetmeta{articletype}{review}

\title{Chimie des substances naturelles et pharmacie :
\`{a}~la~crois\'{e}e des chemins}

\alttitle{Natural products chemistry and pharmacy: at the crossroads}

\author{\firstname{Mehdi A.} \lastname{Beniddir}\CDRorcid{0000-0003-2153-4290}\IsCorresp}
\address{Chimie des Substances Naturelles, BioCIS, Facult\'{e} de
Pharmacie, Universit\'{e} Paris-Saclay, 17, avenue des Sciences, 91400
Orsay, France}
\email[M. A. Beniddir]{mehdi.beniddir@universite-paris-saclay.fr}

\author{\firstname{Erwan} \lastname{Poupon}\CDRorcid{0000-0002-1178-6083}\IsCorresp}
\addressSameAs{1}{Chimie des Substances Naturelles, BioCIS, Facult\'{e}
de Pharmacie, Universit\'{e} Paris-Saclay, 17, avenue des Sciences,
91400 Orsay, France}
\email[E. Poupon]{erwan.poupon@universite-paris-saclay.fr}

\keywords{\kwd{Substances naturelles}\kwd{M\'{e}tabolite
sp\'{e}cialis\'{e}}\kwd{Pharmacie}\kwd{Pharmacognosie}\kwd{Principe 
actif}\kwd{M\'{e}dicament}}

\altkeywords{\kwd{Natural products}\kwd{Specialized
metabolites}\kwd{Pharmacy}\kwd{Pharmacognosy}\kwd{Active pharmaceutical
ingredient}\kwd{Drugs}}

\def\thanksname{Note}
\thanks{Erwan Poupon est laur\'{e}at du Prix Minafin 2023 de
l'Acad\'{e}mie des Sciences}

%\thanks{\textbf{Note.} Erwan Poupon is the laureate of the 2023 Minafin Prize awarded by the French Academy of Sciences}

\dedicatory{\`{A} Anne-Genevi\`{e}ve Bagn\`{e}res-Urbany pour avoir,
durant dix ans, anim\'{e} et f\'{e}d\'{e}r\'{e} avec enthousiasme et
passion la communaut\'{e} de l'\'{e}cologie chimique du CNRS \`{a}
travers le GDR MediatEC}

\begin{abstract}
Pass\'{e}, pr\'{e}sent, futur\,{\ldots} Un panorama de l'importance des
substances naturelles en pharmacie et en d\'{e}couverte de
m\'{e}dicaments est dress\'{e}. Cet article de \og mise au point \fg{}
tente de mettre particuli\`{e}rement en lumi\`{e}re les enjeux actuels
et les d\'{e}fis \`{a} relever au travers d'une analyse critique allant
de la bioprospection \`{a} la mise sur le march\'{e} de nouveaux
m\'{e}dicaments.
\end{abstract}

\begin{altabstract}
Past, present, future\,{\ldots} An overview of the importance of natural
products in pharmacy and drug discovery is provided herein. This
``account'' article seeks to shed light on current issues and
challenges, through a critical analysis ranging from bioprospecting to
the marketing of new drugs.
\end{altabstract}

\maketitle

{\vspace*{1pc}}

\twocolumngrid

%\end{noXML}

\section*{Introduction}

Est-il utile de rappeler l'importance consid\'{e}rable des substances
naturelles dans l'histoire de la pharmacie et la pharmacie actuelle~?
L'attribution du prix Nobel de M\'{e}decine en 2015 aux d\'{e}couvreurs
de l'art\'{e}misinine et de l'ivermectine~\cite{1} en t\'{e}moigne. La
\og~mati\`{e}re m\'{e}dicale~\fg, devenue \og~pharmacognosie~\fg{} \`{a}
la fin des ann\'{e}es 1970 (cf. note\footnote{\textit{Materia medica},  une
des disciplines fondatrices de la profession de pharmacien au
\textsc{xviii}$^{\mathrm{e}}$ si\`{e}cle (D\'{e}claration royale de
1777). Elle se nomme d\'{e}sormais pharmacognosie et a pris, au fil des
ann\'{e}es et sous l'influence d'\'{e}minents coll\`{e}gues
visionnaires, un tournant mol\'{e}culaire qui la place aujourd'hui
\`{a} l'interface de \mbox{multiples} disciplines (sciences du vivant et de la
biodiversit\'{e}, chimie organique, chimie analytique, biologie
structurale, pharmacologie, microbiologie, etc.). Le mus\'{e}e de la
Mati\`{e}re M\'{e}dicale Fran\c{c}ois Tillequin \`{a} la Facult\'{e} de
Pharmacie de l'Universit\'{e} Paris-Cit\'{e} ravira de plus les
visiteurs. Pour ce qui est des ouvrages de r\'{e}f\'{e}rence dans la
discipline, citons le travail titanesque de Jean Bruneton au fil des
ann\'{e}es (J. Bruneton, Pharmacognosie --- Phytochimie --- Plantes
m\'{e}dicinales 5$^{\mathrm{e}}$ \'{e}dition, Lavoisier Tec \&amp; Doc,
Paris, France, 2016 --- 9782743021658)~; et un ouvrage collectif
r\'{e}cent~: S. Boutefnouchet (\'{e}d.), Pharmacognosie --- Obtention
et propri\'{e}t\'{e}s des substances actives m\'{e}dicamenteuses
d'origine naturelle, Masson Elsevier, Paris, 2020 --- 9782294743108).
Citons encore un ouvrage incontournable par Paul M. Dewick,
malheureusement non mis \`{a} jour depuis 2009 (P. M. Dewick, Medicinal
Natural Products, a Biosynthetic Approach, 3$^{\mathrm{rd}}$ edition,
Wiley, Chichester, Royaume-Uni, 2009 --- 9780470741672), mais
compl\'{e}t\'{e} par l'ouvrage de Christopher Walsh et Yi Tang,
cependant beaucoup plus tourn\'{e} vers les biosynth\`{e}ses (C. T.
Walsh, Y. Tang, \mbox{Natural} Product Biosynthesis, Chemical Logic and
Enzymatic Machinery, 2$^{\mathrm{nd}}$ edition, Royal Society of
Chemistry Publishing, Londres, Royaume-Uni, 2022 --- 9781839165641).}),
est une discipline majeure dans la formation des pharmaciens~: pour
preuve les plus de 1100 d\'{e}finitions continuellement actualis\'{e}es
estampill\'{e}es \og~pharmacognosie~\fg{} dans le dictionnaire en ligne
de l'Acad\'{e}mie nationale de Pharmacie~\cite{2}. La place des
substances naturelles dans l'arsenal th\'{e}rapeutique actuel est
\'{e}galement analys\'{e}e r\'{e}guli\`{e}rement de fa\c{c}on
exhaustive par Cragg et Newman dans des articles auxquels le lecteur
int\'{e}ress\'{e} pourra se reporter avec le plus grand
int\'{e}r\^{e}t~\cite{3,4}. De plus des ouvrages de r\'{e}f\'{e}rence,
pour des publics plus ou moins sp\'{e}cialistes sauront satisfaire la
curiosit\'{e} du lecteur (cf. note\footnote{En langue fran\c{c}aise et
tra\c{c}ant l'histoire d'une carri\`{e}re d\'{e}di\'{e}e \`{a} la
chimie des substances naturelles, nous pouvons citer l'ouvrage de
Pierre Potier avec Fran\c{c}ois Chast~(P. Potier, F. Chast, Le magasin
du bon Dieu~: les extraordinaires richesses m\'{e}dicinales des plantes
et des animaux, J.-C. Latt\`{e}s, Paris, 2001, 9782709621106). Un
article historique sera \'{e}galement du plus grand int\'{e}r\^{e}t~:
B. Bodo, Des plantes m\'{e}dicinales\,{\ldots} aux substances
naturelles, Actualit\'{e} Chimique 462 (2021), page 4. Sur un ton
humoristique enfin, mais avec des bases scientifiques de haut niveau,
vous trouverez plaisir \`{a} lire~Guy Lewin (G. Lewin, Dr\^{o}les
d'histoires de m\'{e}dicaments d'origine naturelle, \'{E}ditions BoD,
Paris, France, 2019 --- 9782322019526~; G. Lewin, Nouvelles Dr\^{o}les
d'Histoires de M\'{e}dicaments d'Origine Naturelle, \'{E}ditions BoD,
Paris, France, 2021 --- 97823221174386). Des ouvrages anglo-saxons sont
aussi d'acc\`{e}s facile et passionnants dans le domaine, voir avec
int\'{e}r\^{e}t~: K.~C.~Nicolaou, T. Montagnon,~Molecules that Changed
the World, Wiley-VCH, Weinheim, Allemagne, 2007, ou encore,
d\'{e}di\'{e}s aux plantes~: E. A. Dauncey, M.-J. R. Howes, Plants that
Cure, Plant as a Source of Medicines --- from Pharmaceuticals to Herbal
Remedies, Kew Royal Botanical Gardens Publishing, London, Royaume-Uni,
2020 --- 9781842467008~; E. A. Dauncey, S. Larsson, Plants that Kill, a
Natural History of the World's most Poisonous Plants, Kew Royal
Botanical Gardens Publishing, London, Royaume-Uni, 2018 ---
9781842466575.}). Nous tentons, dans ce travail, de dresser un \'{e}tat
des lieux, avec des aspects nationaux, et d'analyser les enjeux
li\'{e}s aux substances naturelles comme source de principes actifs
pour la pharmacie. Cet article d\'{e}veloppe et compl\`{e}te un
encadr\'{e} r\'{e}cent publi\'{e} dans la lettre
\textit{L'Observatoire}~de l'Acad\'{e}mie nationale de
Pharmacie~\cite{5}.

\section{Les sources de substances naturelles et les principes actifs
d'origine naturelle}\label{sec1}
{\vspace*{-6pt}}
\subsection{Les sources \og~historiques~\fg{} de principes actifs naturels}
\label{ssec11}
{\vspace*{-6pt}}

Historiquement, ce sont les substances naturelles 
(cf. note\footnote{Le terme 
\og~substance naturelle~\fg{} ---
\textit{natural products, natural substances} ---, assez propre au monde
de la pharmacognosie francophone, correspond ici aux petites
mol\'{e}cules (alias \og~m\'{e}tabolites secondaires~\fg{} ---
\textit{secondary metabolites} --- tels que d\'{e}finis \`{a} la fin du
XIX$^{\mathrm{e}}$ si\`{e}cle ou mieux \og~m\'{e}tabolites
sp\'{e}cialis\'{e}s~\fg{} --- \textit{specialized metabolites} --- terme
consacr\'{e} aujourd'hui dans le domaine de l'\'{e}cologie chimique)
produites par les \^{e}tres vivants et pouvant contribuer \`{a} leur
adaptation \`{a} l'environnement.}) \textit{d'origine v\'{e}g\'{e}tale}
qui ont constitu\'{e} l'arsenal majeur des principes actifs d'origine
naturelle, d'abord sous forme de \og~drogues~\fg, plantes ou partie de
plantes plus ou moins mises en forme, puis d\`{e}s le d\'{e}but du
XIX$^{\mathrm{e}}$ si\`{e}cle avec l'isolement des mol\'{e}cules pures
(1806~: Sert\"{u}rner et la morphine, le \textit{principium morphinum}
du pavot somnif\`{e}re~; 1820~: Pelletier et Caventou et la quinine des
quinquinas~; 1832~: Robiquet et la cod\'{e}ine du pavot somnif\`{e}re,
1884~: Houd\'{e} et la colchicine du colchique et beaucoup d'autres
d\'{e}couvertes majeures, souvent fran\c{c}aises, aujourd'hui
tomb\'{e}es dans l'oubli, Figure~\ref{fig1}) signant le d\'{e}but d'une
v\'{e}ritable \og~industrie pharmaceutique~\fg{} concomitamment au
d\'{e}veloppement de la chimie de synth\`{e}se. Si aujourd'hui les
\og~m\'{e}dicaments \`{a} base de plantes~\fg{} constitu\'{e}s d'extraits
standardis\'{e}s de v\'{e}g\'{e}taux sont de plus en plus rares (citons
les extraits titr\'{e}s de \textit{Ginkgo biloba}) du fait de
contraintes de standardisation, l\'{e}gislatives et d'efficacit\'{e}
th\'{e}rapeutique relative (note\footnote{La phytoth\'{e}rapie
et le domaine des compl\'{e}ments alimentaires (aux exigences de
qualit\'{e} et aux finalit\'{e}s diff\'{e}rentes des m\'{e}dicaments)
sont aujourd'hui importants (notamment d'un point de vue \'{e}conomique
avec des fili\`{e}res d\'{e}di\'{e}es), mais ne sont pas
\'{e}voqu\'{e}s dans cet article consacr\'{e} aux principes actifs
isol\'{e}s. L'analyse critique de ces produits est n\'{e}cessaire et le
lecteur int\'{e}ress\'{e} devra se r\'{e}f\'{e}rer \`{a} des sources
documentaires de bonne qualit\'{e} (on pense au domaine de
l'aromath\'{e}rapie p. ex.).}), beaucoup des principes actifs
d\'{e}couverts depuis deux si\`{e}cles restent d'une importance
consid\'{e}rable (morphine, cod\'{e}ine, anticanc\'{e}reux d'origine
v\'{e}g\'{e}tale~: vincristine et vinblastine de la pervenche
tropicale, paclitaxel de l'if du Pacifique et autres esp\`{e}ces de
\textit{Taxus} et analogues dont le doc\'{e}taxel d\'{e}couvert au
CNRS, analogues h\'{e}misynth\'{e}tiques plus solubles de la
camptoth\'{e}cine comme le topot\'{e}can, Figure~\ref{fig1}). \textit{Les
principes actifs extraits d'animaux} ont, quant \`{a} eux, quasiment
tous disparu des pharmacop\'{e}es occidentales modernes, les poudres
d'opoth\'{e}rapie les avaient pr\'{e}c\'{e}d\'{e}s (la bioprospection
marine apportera plus loin dans le texte quelques nuances\,{\ldots}). Les
probl\`{e}mes d'approvisionnement, de contamination par diff\'{e}rents
agents pathog\`{e}nes (maladies \`{a} prions p. ex.) et surtout la
possibilit\'{e} de produire les principes actifs par synth\`{e}se
biologique utilisant les techniques du g\'{e}nie g\'{e}n\'{e}tique
(hormones telles que l'insuline et analogues qui ont
r\'{e}volutionn\'{e} la prise en charge des diab\`{e}tes \`{a} partir
du d\'{e}but des ann\'{e}es 1980, hormone de croissance, etc.) quand
ils sont de nature peptidique ou par h\'{e}misynth\`{e}se \`{a} partir
de sources plus abondantes (industrie des st\'{e}ro\"{i}des par
exemple) ont eu raison de l'extraction de ces mol\'{e}cules \`{a}
partir des ressources animales (cf. note\footnote{\`{A}
l'exception des h\'{e}parines, m\'{e}langes complexes de
glycosaminoglycanes, qui sont des antithrombotiques majeurs et toujours
produits par extraction \`{a} partir d'intestins de porcs (et qui sont
d'ailleurs un rare exemple de principes actifs totalement osidiques).
Les h\'{e}parines de basses masses mol\'{e}culaires (HBMM), alias de
bas poids mol\'{e}culaires (HBPM) --- les plus largement prescrites ---,
sont elles obtenues par h\'{e}misynth\`{e}se \`{a} partir des
h\'{e}parines dites \og~non fractionn\'{e}es~\fg{} (HNF). Une
h\'{e}parine synth\'{e}tique correspondant aux motifs structuraux
porteurs de l'activit\'{e} pharmacologique (voir structure du motif
ci-dessous), le fondaparinux analogue du pentasaccharide pharmacophore,
est m\^{e}me commercialis\'{e}e depuis vingt ans.\xxpar
\raisebox{-50pt}{\inlinefig{fx01}}}). Apr\`{e}s la Seconde 
Guerre mondiale, c'est l'av\`{e}nement des \textit{produits obtenus par
voie fermentaire} (bact\'{e}ries dont les Actinomyc\'{e}tales,
champignons dont le genre \textit{Penicillium}, etc.) qui sera notoire
et les antibiotiques antibact\'{e}riens (\og~l'\^{a}ge d'or des
antibiotiques~\fg{} naturels ou h\'{e}misynth\'{e}tiques avec les
p\'{e}nicillines, les c\'{e}phalosporines, les \og~macrolides~\fg, les
t\'{e}tracyclines ou encore les glycopeptides et bien d'autres --- voir
exemples Figure~\ref{fig2}), antifongiques (de l'amphoth\'{e}ricine B
aux \'{e}chinocandines des ann\'{e}es 2000 --- Figure~\ref{fig2}) et
anticanc\'{e}reux (anthracyclines telles que doxorubicine ---
Figure~\ref{fig2}) d\'{e}couverts durant cette p\'{e}riode sauvent tous
les jours des vies m\^{e}me si les probl\`{e}mes de r\'{e}sistance sont
de plus en plus criants. Toujours avec les produits d'origine
fermentaire, comment ne pas \'{e}voquer, \`{a} partir des ann\'{e}es
1970 et la d\'{e}couverte de la ciclosporine (Figure~\ref{fig3}), les
succ\`{e}s remarquables des immunosuppresseurs d'origine naturelle
(tacrolimus, sirolimus --- alias rapamycine --- \`{a} l'histoire
passionnante~\cite{6} et ses d\'{e}riv\'{e}s d'h\'{e}misynth\`{e}se
tels que l'\'{e}v\'{e}rolimus ou le temsirolimus ou encore l'acide
mycoph\'{e}nolique, Figure~\ref{fig3}). Les d\'{e}marches
exp\'{e}rimentales classiques qui ont conduit \`{a} ces succ\`{e}s
notoires de la pharmacie, avec une part importante du \og~hasard
heureux~\fg{} (\og~s\'{e}rendipit\'{e}~\fg{} ---
\textit{serendipity})~\cite{7} ont \'{e}t\'{e} d\'{e}crites notamment
par Bruno David~\cite{8} et sont, en g\'{e}n\'{e}ral, rappel\'{e}es
dans tous les ouvrages d\'{e}di\'{e}s (cf. notes 1 et 2). Du criblage
de quelques extraits jusqu'au criblage \`{a} haut d\'{e}bit
\og~d'extractoth\`{e}ques~\fg{} (en France l'extractoth\`{e}que de
l'Institut de Chimie des Substances Naturelles du CNRS est une
r\'{e}f\'{e}rence~\cite{9}) et de mol\'{e}cules purifi\'{e}es
(historiquement par bioguidage), la nouvelle mol\'{e}cule active subit
ensuite le parcours classique de la chimie pharmaceutique pour --- si
besoin --- am\'{e}liorer son profil d'activit\'{e} par
h\'{e}misynth\`{e}se puis, \'{e}videmment ensuite, le long parcours
sem\'{e} d'\'{e}checs du cycle de vie du m\'{e}dicament. N'oublions
jamais non plus que les substances naturelles bioactives ont souvent
constitu\'{e} une source d'inspiration pour le pharmacochimiste et
l\`{a} encore les exemples sont trop nombreux pour \^{e}tre
\'{e}num\'{e}r\'{e}s ici (cf. note\footnote{Pensons aux
simplifications successives du squelette morphinane de la morphine pour
la conception d'opio\"{i}des de synth\`{e}se, au d\'{e}veloppement des
anesth\'{e}siques locaux au d\'{e}part de la structure de la
coca\"{i}ne et combien d'autres. R\'{e}cemment par exemple, une
nouvelle classe d'antidiab\'{e}tiques, les glifozines (en France~:
dapagliflozine, empagliflozine), est directement inspir\'{e}e de la
phlorizine, un inhibiteur naturel non s\'{e}lectif de la prot\'{e}ine
SGLT2 (sodium/glucose cotransporteur 2, une prot\'{e}ine permettant la
r\'{e}absorption du glucose au niveau du tubule r\'{e}nal) et que l'on
trouve dans l'\'{e}corce et les fruits de certains arbres fruitiers de
la famille des \textit{Rosaceae} (pommiers, poiriers, etc.)~\cite{10}. Pour
donner un dernier exemple r\'{e}cent, c'est sur la base de la structure
de la myriocine, un immunomodulateur produit par \textit{Isaria
sinclairii}, forme anamorphe de \textit{Cordyceps sinclairii}, un
champignon entomopathog\`{e}ne, et pr\'{e}sentant 
des propri\'{e}t\'{e}s immunosuppressives par inhibition
d'une enzyme (la s\'erine palmitoyltransf\'erase) impliqu\'ee dans la
biosynth\`ese des sphingolipides, que le fingolimod et d'autres analogues
(ozanimod, ponesimod etc.) ont \'et\'e con\c{c}us. Un changement de m\'ecanisme
d'action est alors observ\'e et ce sont des propri\'et\'es modulatrices de
certains r\'ecepteurs \`a la sphingosine 1-phosphate qui expliquent
l'activit\'e pharmacologique puissante~\cite{11}.
Ces mol\'{e}cules, cas d'\'{e}cole des strat\'{e}gies de conception
rationnelle de principes actifs (\textit{drug design}), sont les
premiers repr\'{e}sentants d'une nouvelle classe de m\'{e}dicaments
ayant, par voie orale, des indications dans le traitement de la
scl\'{e}rose en plaques.}).

\begin{figure*}
\includegraphics{fig01}
\caption{\label{fig1}Exemples de principes actifs historiques majeurs
d'origine v\'{e}g\'{e}tale.}
\end{figure*}

\begin{figure*}
\includegraphics{fig02}
\caption{\label{fig2}Exemples de principes actifs d'origine microbienne.}
\end{figure*}

\begin{figure*}
{\vspace*{3pt}}
\includegraphics{fig03}
{\vspace*{3pt}}
\caption{\label{fig3}Exemples de principes actifs immunosuppresseurs
d'origine fermentaire en fonction de leur cible pharmacologique.}
{\vspace*{3pt}}
\end{figure*}

{\vspace*{2pt}}

\subsection{L'avenir des substances naturelles issues de
v\'{e}g\'{e}taux est-il derri\`{e}re elles~?}\label{ssec12}

{\vspace*{4pt}}

Avec plus de 80~\% des pr\`{e}s de 400 000 esp\`{e}ces de plantes
vasculaires non \'{e}tudi\'{e}es d'un point de vue chimique, il serait
hasardeux de l'affirmer m\^{e}me si depuis une vingtaine d'ann\'{e}es
seules quelques \mbox{mol\'{e}cules} ont atteint le stade de l'autorisation de
mise sur le march\'{e} avec des succ\`{e}s cliniques mitig\'{e}s 
(p.~ex.~la galantamine (Figure~\ref{fig4}, cf. note\footnote{Un alcalo\"{i}de
extrait de divers perce-neige (\textit{Galanthus} sp. et autres
esp\`{e}ces d'Amaryllidaceae) inhibiteur puissant de
l'ac\'{e}tylcholinest\'{e}rase indiqu\'{e} dans le traitement
symptomatique de la maladie d'Alzheimer, mais au rapport
b\'{e}n\'{e}fice/risque d\'{e}favorable au m\^{e}me titre
malheureusement que tous les autres principes actifs propos\'{e} dans
cette pathologie (voir~:
\url{https://www.prescrire.org/Fr/202/1841/56000/0/PositionDetails.aspx}).}), 
le m\'{e}butate {d'ing\'{e}nol} (Figure~\ref{fig4}, cf. note\footnote{Un ester
de  diterp\`{e}ne pr\'{e}sent dans l'euphorbe des jardins 
(\textit{Euphorbia peplus}, Euphorbiaceae) et pr\'{e}sentant des
propri\'{e}t\'{e}s pro-inflammatoires puissantes. Un temps utilis\'{e}
en application cutan\'{e}e dans le traitement des k\'{e}ratoses
actiniques,  il a \'{e}t\'{e} retir\'{e} du march\'{e} en 2020 quelques
ann\'{e}es seulement apr\`{e}s sa commercialisation pour des risques
accrus de tumeurs 
(\url{https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-picato-concludes-medicines-risks-outweigh-its-benefits}).}), 
le m\'{e}p\'{e}succinate d'omac\'{e}taxine aux \'{E}tats-Unis 
(Figure~\ref{fig4}, cf. note\footnote{Un alcalo\"{i}de (aussi appel\'e
homoharringtonine) extrait du \og~pin \`a queue de vache~\fg{}
(\textit{Cephalotaxus harringtonii}, Taxaceae) et pr\'esentant un
m\'ecanisme original ciblant les ribosomes, a un effet anticanc\'ereux
et est utilis\'e pour traiter certaines leuc\'emies
my\'elo\"{i}des~\cite{12}.}). Plus accessoirement, c'est m\^{e}me la
capsa\"{i}cine (Figure~\ref{fig4}), le principe actif \og~piquant~\fg{}
des piments, qui est aujourd'hui commercialis\'{e} pour le traitement
des douleurs neuropathiques et dont la d\'{e}couverte du m\'{e}canisme
d'action dans les ann\'{e}es 1990 a \'{e}t\'{e} couronn\'{e}e par un
prix Nobel~\cite{13}. Et nous n'\'{e}voquerons pas les d\'{e}bats et
prises de position li\'{e}s, \`{a} l'heure actuelle, \`{a}
l'utilisation du \og~cannabis th\'{e}rapeutique~\fg{}
(t\'{e}trahydrocannabinol --- THC, cannabidiol --- CBD, etc.) qui
n\'{e}cessiteraient un article \`{a} part enti\`{e}re (tout comme le
panel impressionnant de substances naturelles toxicomanog\`{e}nes~:
morphine et d\'{e}riv\'{e}s, coca\"{i}ne, nicotine, \'{e}thanol, etc.).

\begin{figure*}
{\vspace*{2pt}}
\includegraphics{fig04}
{\vspace*{2pt}}
\caption{\label{fig4}Exemples de principes actifs mis sur le march\'{e}
depuis 2000.}
{\vspace*{1pt}}
\end{figure*}

\subsection{Bioprospection de nouveaux biotopes}\label{ssec13}

De \textit{nouvelles fronti\`{e}res} terrestres restent donc clairement
\`{a} franchir en termes de bioprospection (cf. note\footnote{L'Institut
National de l'\'{E}cologie et de l'Environnement du CNRS organise
r\'{e}guli\`{e}rement des rencontres prospectives desquelles des
rapports \'{e}mergent et sont diffus\'{e}s.}). Il en est de m\^{e}me
pour le monde marin qui a constitu\'{e} une source incroyable de
chimiodiversit\'{e} depuis les cinquante derni\`{e}res ann\'{e}es. La
pharmacoprospection des organismes marins (essentiellement des
invert\'{e}br\'{e}s) commence logiquement \`{a} fournir des
m\'{e}dicaments \og~au lit du malade~\fg~\cite{14} (on citera le
ziconotide (Figure~\ref{fig5}, cf. note\footnote{Un peptide de 25 acides
amin\'{e}s comportant trois ponts disulfure (\'{e}galement
d\'{e}sign\'{e} par ${\upomega}$-conotoxine MVIIA 70), isol\'{e} du
venin du c\^{o}ne mage du Pacifique (\textit{Conus magus}, {Conidae})
et pr\'{e}sentant un effet antalgique par inhibition des canaux
calciques voltage-d\'{e}pendants pr\'{e}synaptiques de type~N.}), la
\mbox{trabect\'{e}dine} (Figure~\ref{fig5},  cf. note\footnote{Un alcalo\"{i}de
t\'{e}trahydroisoquinol\'{e}ique, isol\'{e} du tunicier marin
(\textit{Ecteinascidia turbinata}, Perophoridae) et pr\'{e}sentant des
propri\'{e}t\'{e}s antitumorales dues \`{a} son intercalation covalente
dans le petit sillon de l'ADN. {C'est en fait un microorganisme
associ\'{e} qui produit la substance toxique.}}), le m\'{e}sylate
d'\'{e}ribuline (Figure~\ref{fig5}, cf. note\footnote{Analogue 
synth\'{e}tique de l'halichondrine B, une substance naturelle
isol\'{e}e d'une \'{e}ponge marine (\textit{Halichondria okadai},
Halichondriidae) et pr\'{e}sentant des propri\'{e}t\'{e}s antitumorales
par l'action d'inhibition de la croissance des microtubules. C'est
probablement, ici encore, un microorganisme associ\'{e} qui produit la
substance naturelle.}). Bien d'autres sont en essais cliniques dont la
t\'{e}trodotoxine, la fulgurante \og~toxine du fugu~\fg~\cite{15}).
Curieusement, le monde des champignons macromyc\`{e}tes (les
\og~champignons~\fg{} de la langue courante) est peu exploit\'{e} et
m\'{e}rite d'\^{e}tre totalement revisit\'{e} \`{a} l'aune des
nouvelles technologies (voir partie suivante) (cf. note\footnote{Les
alcalo\"{i}des de l'ergot de seigle (ergotamine, etc.), \`{a} la
pharmacologie tr\`{e}s riche et complexe, ont \'{e}t\'{e} utilis\'{e}s
pendant plus d'un si\`{e}cle dans diff\'{e}rentes indications
(migraine, maladie de Parkinson, etc{.). Ils ne} sont quasiment plus
utilis\'{e}s aujourd'hui \`{a} l'exception de la bromocriptine.}) comme
le sont, \mbox{depuis} quelques ann\'{e}es, les lichens notamment
\'{e}tudi\'{e}s par des \'{e}quipes fran\c{c}aises~\cite{16}. La chimie
des insectes n'a pour l'instant pas fourni de principes actifs mis sur
le march\'{e} (on citera historiquement la c\'{e}l\`{e}bre cantharidine
des cantharides) mais l'\'{e}tude des mol\'{e}cules produites par ces
organismes fait l'objet de tr\`{e}s nombreux travaux en \'{e}cologie
chimique. Pour clore ce tour d'horizon rapide, c'est finalement avec
les strat\'{e}gies d'association de mol\'{e}cules anticanc\'{e}reuses
\`{a} des anticorps monoclonaux (ADC~: \textit{antibody drug
conjugate}) que les substances naturelles ont, \`{a} l'heure actuelle,
une belle revanche. En effet, ce sont essentiellement des substances
naturelles (ou des analogues proches) \og~hypercytotoxiques~\fg{} qui
sont coupl\'{e}es \`{a} des anticorps pour \^{e}tre d\'{e}livr\'{e}es
aux cellules canc\'{e}reuses cibl\'{e}es~\cite{17,18,19} Un cas
particuli\`{e}rement impressionnant est le couplage d'une
calich\'{e}amycine, une des structures naturelles les plus fascinantes,
\`{a} un anticorps \og~anti-CD22~\fg{} pour le traitement de certaines
leuc\'{e}mies (Figure~\ref{fig4}, cf. note\footnote{Des substances
naturelles \`{a} la toxicit\'{e} connue, qui n'ont jamais pu atteindre
le stade de la mise sur le march\'{e}\vadjust{\pagebreak}
\og~seules~\fg, \mbox{ressortent} ainsi
des laboratoires pour trouver des applications majeures~: dolastatines,
maytansines, etc.}).

\begin{figure*}
{\vspace*{4pt}}
\includegraphics{fig05}
{\vspace*{3pt}}
\caption{\label{fig5}Exemples de principes actifs d'origine marine.}
{\vspace*{5pt}}
\end{figure*}

\section{C'est la chimie des substances naturelles d'aujourd'hui qui
fera la pharmacognosie de demain~!}\label{sec2}

{\vspace*{2pt}}

En quelques lignes, nous ne donnerons ici que quelques-uns des
d\'{e}fis et des fronti\`{e}res de la connaissance actuelle en chimie
des substances naturelles. Le c\oe{}ur de m\'{e}tier, l'isolement et la
d\'{e}termination structurale de nouvelles substances naturelles,
demeurent \'{e}videmment fondamentaux, mais se trouvent aujourd'hui
\`{a} la confluence de nombreux domaines de recherche dans lesquels les
progr\`{e}s sont fulgurants. Le continuum biomol\'{e}culaire chez les
\^{e}tres vivants nous aide \`{a} entrevoir l'imp\'{e}rieuse
n\'{e}cessit\'{e} d'une d\'{e}marche int\'{e}gr\'{e}e pour la
d\'{e}couverte de nouvelles substances naturelles pouvant pr\'{e}senter
un int\'{e}r\^{e}t th\'{e}rapeutique et donc susceptibles de devenir
des m\'{e}dicaments. C'est donc aussi par les \og~-omiques~\fg{}
(-\textit{omics}), l'enzymologie, la chimie bio-organique, la
mod\'{e}lisation mol\'{e}culaire, etc., que la science des substances
naturelles se trouve r\'{e}volutionn\'{e}e, n\'{e}cessitant des niveaux
de comp\'{e}tences nouvelles importants. De notre exp\'{e}rience et
parmi les disciplines de la chimie mol\'{e}culaire \'{e}tudi\'{e}es en
facult\'{e}s de Pharmacie, la recherche en chimie des substances
naturelles dans un cadre acad\'{e}mique a \'{e}t\'{e} une des
disciplines les plus boulevers\'{e}es par de nouveaux d\'{e}fis
technologiques. Il faut \'{e}videmment exploiter ces nouvelles
technologies comme une source majeure d'innovations pour de nouvelles
d\'{e}couvertes comme l'\'{e}pist\'{e}mologie nous l'a enseign\'{e}. 
\looseness=1

\subsection{Inscrire la chimie des substances naturelles
pharmaceutiques au c\oe{}ur des sciences \og~omiques~\fg}\label{ssec21}

La g\'{e}nomique, la m\'{e}tag\'{e}nomique sont devenues des techniques
tr\`{e}s communes au service d'une exploration de biotopes de plus en
plus exotiques et complexes (communaut\'{e}s symbiotiques des
invert\'{e}br\'{e}s marins p. ex). Pour preuve, la notion
\og~d'holobionte~\fg{} (et de \og~microbiote~\fg) est maintenant d'usage
courant. En aval, comprendre le r\^{o}le --- si elles en ont un --- des
substances naturelles dans l'environnement de l'organisme producteur
dans un contexte \'{e}volutif constitue le d\'{e}fi de l'\'{e}cologie
chimique. C'est peut-\^{e}tre la s\'{e}paration des champs
disciplinaires dans la seconde moiti\'{e} du XIX$^{\mathrm{e}}$
si\`{e}cle entre d'une part la biochimie (le m\'{e}tabolisme dit
\og~primaire~\fg) et la chimie des substances naturelles qui explique
en partie que les aspects \'{e}volutifs ont \'{e}t\'{e} finalement
moins pris en compte que dans d'autres sciences du vivant. La biologie
\'{e}volutive et la phylog\'{e}nie sont \`{a} int\'{e}grer dans les
d\'{e}marches de recherche de nouvelles mol\'{e}cules pour \'{e}viter
tout raisonnement \og~anthropocentr\'{e}~\fg{} et \og~panglossien~\fg. Au
plan national fran\c{c}ais, des initiatives tr\`{e}s bienvenues ont
donn\'{e} l'opportunit\'{e} aux laboratoires universitaires de se
rapprocher en communaut\'{e}s pluridisciplinaires et de pouvoir
collaborer efficacement (cf. note\footnote{Les initiatives des
grandes institutions de recherche telles que les ex-Groupements de
Recherche du CNRS d\'{e}di\'{e}s \`{a} la chimie marine
(\og~BioChiMar~\fg) et \`{a} l'\'{e}cologie chimique (\og~MediatEC~\fg)
et d'autres ont permis \`{a} la communaut\'{e} de la pharmacognosie de
s'ouvrir \`{a} de nouveaux domaines scientifiques et d'apporter une
expertise de chimistes mol\'{e}culaires (voir~: ouvrage collectif,
\'{E}cologie chimique, le langage de la Nature, \'{e}ditions
CNRS/Cherche Midi, Paris, France, 2012 --- 9782749127729). Ce type
d'initiative est capital. Dans ce contexte, le CNRS finance depuis une
dizaine d'ann\'{e}es le r\'{e}seau international de recherche IRN
i-NPChem~:\break \textit{Integrative Natural Product Chemistry: New Frontiers
for New Discoveries}. Cette initiative vise \`{a} rassembler les
comp\'{e}tences de laboratoires europ\'{e}ens (Allemagne, Irlande,
Pays-Bas, Suisse, Royaume-Uni) en chimie des substances naturelles pour
faire \'{e}merger des partenariats de recherche autour de questions
fondamentales \`{a} fort potentiel de valorisation pour la
soci\'{e}t\'{e} humaine. C'est parfois localement que la structuration
de la chimie des substances naturelles se fait (Projet
interdisciplinaire \og~Metabiodivex~\fg{} \`{a} l'Universit\'{e}
Paris-Saclay p. ex.).}).

Au niveau international, certaines \'{e}quipes de recherche (le groupe
du professeur Jon Clardy p. ex.) se sont distingu\'{e}es dans des
travaux autour de l'\'{e}cologie chimique avec l'objectif de
d\'{e}couvrir des substances antibiotiques ou antifongiques~\cite{20}.
Les mod\`{e}les d'\'{e}tude explor\'{e}s par ces \'{e}quipes sont
souvent repr\'{e}sent\'{e}s par des syst\`{e}mes symbiotiques
multipartites (insectes --- champignons --- bact\'{e}ries)
(cf. note\footnote{Par exemple, la  symbiose entre l'actinobact\'{e}rie
\textit{Pseudonocardia} spp., un champignon basidiomyc\`{e}te
nourricier, et une \og~fourmi champignonniste~\fg{} (\textit{Apterostigma
dentigerum}, Formicidae).}). Ce sont notamment les m\'{e}canismes de
d\'{e}fense qui ont attir\'{e} l'attention des chercheurs et qui ont
conduit \`{a} la d\'{e}couverte de nouvelles substances bioactives
telles que la dentig\'{e}rumycine~\cite{21} (cf. note\footnote{Depsipeptide
cyclique produit par \textit{Pseudonocardia} spp., ayant montr\'{e} un
fort pouvoir antifongique s\'{e}lectif envers l'Ascomyc\`{e}te
\textit{Escovopsis} sp.}) ou la mycangimycine~\cite{22}
(cf. note\footnote{Un peroxyde poly\'{e}nique produit par
\textit{Streptomyces} sp., une actinobact\'{e}rie associ\'{e}e au
col\'{e}opt\`{e}re \textit{Dendroctonus frontalis}. Ce compos\'{e} a
montr\'{e} une activit\'{e} antifongique s\'{e}lective envers
l'Ascomyc\`{e}te \textit{Ophiostoma minus.}}).

\subsection{L'\'{e}lucidation des voies de biosynth\`{e}se}
\label{ssec22}
\begin{itemize}
\item D\'{e}crypter les voies de biosynth\`{e}se (c'est-\`{a}-dire
comprendre au niveau mol\'{e}culaire et biomol\'{e}culaire les
diff\'{e}rentes \'{e}tapes conduisant \`{a} la formation des substances
naturelles) reste un autre d\'{e}fi majeur et est indissociable des
notions du paragraphe pr\'{e}c\'{e}dent. Si les grandes voies
universelles de biosynth\`{e}se des substances naturelles sont
maintenant connues et sont les \og~classiques~\fg{} enseign\'{e}s et
d\'{e}crits dans les livres de chevet du chimiste des substances
naturelles (polyac\'{e}tates, shikimates, terp\`{e}nes, etc.,
cf. note\footnote{La  d\'{e}couverte de la voie alternative du
m\'{e}thyl\'{e}rythritol phosphate dans la biosynth\`{e}se des briques
\'{e}l\'{e}mentaires de la biosynth\`{e}se des terp\`{e}nes par Michel
Rohmer et ses collaborateurs restant un fait \'{e}minemment marquant de
la recherche fran\c{c}aise de la fin du \textsc{xx}$^{\mathrm{e}}$
si\`{e}cle~\cite{23}.}), le d\'{e}cryptage des voies particuli\`{e}res
menant \`{a} des familles enti\`{e}res de substances naturelles va
maintenant devenir la norme. Le marquage isotopique, ici encore les
\mbox{\og~-omiques~\fg,} l'ing\'{e}nierie des prot\'{e}ines et la chimie
bio-organique sont appel\'{e}es pour apporter des r\'{e}ponses \`{a} la
diversit\'{e} et la complexit\'{e} mol\'{e}culaires des petites
mol\'{e}cules de la nature. 

\item Dans le r\`{e}gne des microorganismes, l'exploration du
g\'{e}nome (\textit{genome mining}) pour rep\'{e}rer les g\`{e}nes et
les groupes de g\`{e}nes (\textit{clusters}) b\'{e}n\'{e}ficie de la
chute vertigineuse du co\^{u}t des s\'{e}quen\c{c}ages de g\'{e}nomes
depuis vingt ans. Le r\'{e}veil des g\`{e}nes silencieux et cryptiques
(ici aussi l'\'{e}pig\'{e}n\'{e}tique et la co-culture viennent
bouleverser les certitudes), la compr\'{e}hension des niveaux de
r\'{e}gulation des complexes enzymatiques sont devenus autant d'enjeux
de biologie mol\'{e}culaire. Dans ce domaine, c'est le d\'{e}cryptage
de la biosynth\`{e}se de l'\'{e}rythromycine A en 1991 qui marque un
tournant majeur et donne le la des d\'{e}cennies qui suivront.
L'ing\'{e}nierie vient \'{e}galement \'{e}branler les certitudes de
l'adage du \og~1~\% cultivable~\fg~\cite{24}~: cultiver l'incultivable
est parfois possible et la d\'{e}couverte d'un nouvel antibact\'{e}rien
au m\'{e}canisme d'action nouveau, la teixobactine{\unskip\break} (Figure~\ref{fig6})
par la technologie \textit{i-chip}, en est un exemple
particuli\`{e}rement int\'{e}ressant pour la pharmacie~\cite{25,26}. 

\item Le monde v\'{e}g\'{e}tal (et demain sans nul doute le monde des
invert\'{e}br\'{e}s marins) n'est pas en reste~: pr\`{e}s d'un millier
de g\'{e}nomes de plantes vasculaires sont maintenant assembl\'{e}s
dont des exemples embl\'{e}matiques pour la pharmacie (pavot
somnif\`{e}re~\cite{27}, if~\cite{28}, etc.). Dans cette course
mondiale \`{a} l'accumulation de connaissances domin\'{e}e par les
\'{E}tats-Unis et la Chine, l'Europe tire son \'{e}pingle du
jeu~\cite{29,30}. Les exemples r\'{e}cents d'\'{e}lucidation de voies
de biosynth\`{e}se chez les plantes montrent qu'elles sont
potentiellement toutes \`{a} port\'{e}e de main. La biosynth\`{e}se de
la strychnine, l'alcalo\"{i}de historique de la noix vomique
(\textit{Strychnos nux-vomica}, Loganiaceae, Figure~\ref{fig7}) a
livr\'{e} tous ses secrets en 2022~\cite{31}. En 2023, c'est la
biosynth\`{e}se d'un saponoside complexe~: le QS7 du \og~bois de
Panama~\fg{} (\textit{Quillaja saponaria}, Quillajaceae) qui a
\'{e}t\'{e} \'{e}lucid\'{e}e, ouvrant la voie \`{a} l'\'{e}lucidation
de celle du QS21 (Figure~\ref{fig7}), un adjuvant de certains
vaccins~\cite{32}. En 2024, c'est au tour du paclitaxel de livrer ses
secrets de biosynth\`{e}se (de la biosynth\`{e}se du c\oe{}ur
terp\'{e}nique aux fonctionnalisations complexes)~\cite{33,34}. La
notion de \og~\textit{cluster} de g\`{e}nes~\fg, essentielle dans la
biosynth\`{e}se des polyac\'{e}tates et des peptides non ribosomaux
chez les microorganismes s'\'{e}tend maintenant aux
v\'{e}g\'{e}taux~\cite{35} et \`{a} d'autres classes de substances
naturelles telles que les terp\`{e}nes~\cite{36}.

\item Dans la m\^{e}me veine, l'\'{e}lucidation compl\`{e}te de la
biosynth\`{e}se du salinosporamide en 2022 (Figure~\ref{fig7}) est tout
aussi remarquable~\cite{37}. Ce candidat-m\'{e}dicament inhibiteur du
prot\'{e}asome est embl\'{e}matique de la recherche des deux
derni\`{e}res d\'{e}cennies en chimie marine et essentiellement
tourn\'{e}e vers l'\'{e}tude des microorganismes (\textit{Salinospora
tropica} dans ce cas) et des microorganismes associ\'{e}s aux
invert\'{e}br\'{e}s marins. Sortant de ce \og~dogme~\fg{} auquel beaucoup
de chercheurs ont cependant r\'{e}sist\'{e} (\og~les substances
naturelles marines sont essentiellement issues du microbiote
associ\'{e}~\fg) des r\'{e}sultats r\'{e}cents dans la chimie des
terp\`{e}nes ouvrent la voie pour la compr\'{e}hension fine des voies
de biosynth\`{e}se chez les invert\'{e}br\'{e}s marins~\cite{38,39}.

\item Les chemins r\'{e}actionnels \'{e}valu\'{e}s par mod\'{e}lisation
mol\'{e}culaire (en particulier par calcul utilisant la m\'{e}thode
DFT~\cite{40,41}, \textit{density functional theory}) et
\'{e}ventuellement confront\'{e}s aux donn\'{e}es exp\'{e}rimentales
d'\'{e}tudes de synth\`{e}se organique bien pens\'{e}es permettent de
faire entrer la chimie des substances naturelles dans le monde
fascinant du biomim\'{e}tisme et de la bio-inspiration \`{a}
l'\'{e}chelle mol\'{e}culaire. D'ailleurs, \`{a} ce titre, si c'est
gr\^{a}ce \`{a} des technologies \og~omiques~\fg{} que l'\'{e}lucidation
de la biosynth\`{e}se de la strychnine a pu \^{e}tre faite~\cite{29},
les auteurs ont pr\'{e}cis\'{e} que sans l'ensemble des travaux des
chimistes organiciens (formulation d'hypoth\`{e}ses, \'{e}tudes de
m\'{e}canismes r\'{e}actionnels, etc.) au fil des ann\'{e}es, le
travail n'aurait pas pu \^{e}tre men\'{e} \`{a} bien. La chimie
organique reste bel et bien le socle fondamental de la chimie des
substances naturelles~!
\end{itemize}

\begin{figure*}
\includegraphics{fig06}
{\vspace*{-2pt}}
\caption{\label{fig6}Structure de la teixobactine.}
{\vspace*{3pt}}
\end{figure*}

\begin{figure*}
\includegraphics{fig07}
{\vspace*{-2pt}}
\caption{\label{fig7}Les d\'{e}fis de l'\'{e}lucidation des voies de
biosynth\`{e}ses et de la biologie synth\'{e}tique (voir les
r\'{e}f\'{e}rences dans le texte).}
\end{figure*}

\subsection{De l'\'{e}lucidation des voies de biosynth\`{e}se \`{a} la
biologie synth\'{e}tique}\label{ssec23} 

C'est finalement vers la biologie synth\'{e}tique que l'ensemble des
d\'{e}couvertes peuvent magnifiquement converger pour de futures voies
de production par biotechnologie. Les r\'{e}sultats r\'{e}cents sont
passionnants et le cercle vertueux de la d\'{e}marche DBTL
(\textit{Design, Build, Test, and Learn})~\cite{42} est maintenant bien
connu dans la communaut\'{e} scientifique et doit \^{e}tre
enseign\'{e}. Le succ\`{e}s tr\`{e}s m\'{e}diatis\'{e} de
l'industrialisation de la production d'art\'{e}misinine par biologie
synth\'{e}tique (Figure~\ref{fig7}) et h\'{e}misynth\`{e}se au
d\'{e}but des ann\'{e}es 2010 a laiss\'{e} entrevoir de r\'{e}els
espoirs dans le domaine~\cite{43}. La biosynth\`{e}se d'alcalo\"{i}des
proches de la morphine programm\'{e}e dans une levure est \'{e}galement
un fait marquant en 2016 m\^{e}me si les quantit\'{e}s produites
(quelques mg par litre de culture) ne permettent pas une exploitation
industrielle \`{a} ce jour~\cite{44}. Depuis, d'autres principes actifs
ont \'{e}t\'{e} \'{e}tudi\'{e}s~: la biosynth\`{e}se de la vincristine
a pu \^{e}tre encod\'{e}e dans un microorganisme en 2022, ouvrant
l\`{a} encore la voie \`{a} de futures voies de production industrielle
(voir paragraphe~4)~\cite{45}. 

\subsection{La chimie des substances naturelles doit trouver sa place
\`{a} l'\`{e}re des donn\'{e}es FAIR (\textit{FAIR data})}\label{ssec24} 

Apr\`{e}s des d\'{e}cennies d'efforts isol\'{e}s dans les
diff\'{e}rents laboratoires \`{a} travers la plan\`{e}te, qui ont
conduit \`{a} l'isolement et \`{a} l'identification de plus de 300~000
substances naturelles, les chimistes des substances naturelles ont
petit \`{a} petit compris l'int\'{e}r\^{e}t d'inscrire leur discipline
dans l'\`{e}re des donn\'{e}es FAIR~\cite{46}. L'acronyme FAIR
(\textit{Findable, Accessible, Interoperable, Reusable}) implique que
les donn\'{e}es publi\'{e}es r\'{e}pondent aux principes de la science
ouverte suivants~: (i) Faciles \`{a} retrouver par des humains ou des
machines (notion d'un identificateur p\'{e}renne et unique
\textit{machine-readable~}: DOI p. ex.) (ii) Accessibles et disponibles
\`{a} des conditions connues, gr\^{a}ce \`{a} des licences
identifi\'{e}es (Creative Commons p. ex.) (iii) Interop\'{e}rables et
respectant les standards internationaux (ISA p. ex.~\cite{47}) et enfin
(iv) R\'{e}utilisables (sous conditions) par un stockage en base de
donn\'{e}es rassemblant des m\'{e}tadonn\'{e}es claires et
v\'{e}rifi\'{e}es (Dataverse~\cite{48}, FigShare~\cite{49},
Zenodo~\cite{50} p. ex.). Cette prise de conscience a permis la mise en
place de plateformes et de logiciels bio- et chimio-informatiques
collaboratifs (GNPS~\cite{51}, SMART~\cite{52}, NP-MRD~\cite{53}, MIBiG
3.0~\cite{54}, LOTUS~\cite{55} p. ex.), qui s'am\'{e}liorent de jour en
jour et r\'{e}volutionnent d\'{e}j\`{a} la pratique courante de la
\og~d\'{e}r\'{e}plication~\fg{} et du \textit{genome mining} en
permettant de cibler et d'\'{e}lucider efficacement des mol\'{e}cules
nouvelles. \textit{Le partage des donn\'{e}es brutes accompagn\'{e} des
m\'{e}tadonn\'{e}es} doit se faire afin de pouvoir \'{e}viter toute
redondance dans les recherches, de faciliter l'interpr\'{e}tation des
r\'{e}sultats des travaux, voire de pr\'{e}dire ces r\'{e}sultats.

Gr\^{a}ce \`{a} cet effort permettant de constituer des
m\'{e}tadonn\'{e}es v\'{e}rifi\'{e}es et enrichies (donn\'{e}es
spectrales (spectres de masse en tandem, de RMN mono- et
bi-dimensionnels), \textit{clusters} de g\`{e}nes p. ex.), les
communaut\'{e}s de cette discipline fournissent de v\'{e}ritables jeux
de donn\'{e}es permettant d'entra\^{i}ner et d'am\'{e}liorer des
algorithmes de l'intelligence artificielle et de l'apprentissage
machine (\textit{machine learning}). Il est ainsi possible aujourd'hui
de pr\'{e}dire des donn\'{e}es spectrales (CFM-ID 4.0 p. ex. pour la
spectrom\'{e}trie de masse en tandem~\cite{56}), une activit\'{e}
biologique \`{a} partir de clusters de g\`{e}ne biosynth\'{e}tique
(DeepBGC~\cite{57}), des classes chimiques au d\'{e}part d'un spectre
de masse en tandem (CANOPUS~\cite{58}) ou d'une structure chimique
(NPClassifier~\cite{59}). 

C'est dans cet esprit que les chercheurs en chimie des substances
naturelles voient leurs efforts s'inscrire dans un v\'{e}ritable cercle
vertueux~\cite{60} allant d'une num\'{e}risation altruiste de la
connaissance \`{a} des d\'{e}couvertes utiles pour la soci\'{e}t\'{e}. 

\subsection{Acc\'{e}der aux ressources et partager les avantages de
fa\c{c}on \'{e}quitable}\label{ssec25} 

Il faut aussi rappeler que ces recherches s'inscrivent dans un cadre
strict d'acc\`{e}s aux ressources g\'{e}n\'{e}tiques et de partage des
avantages (APA) d\'{e}coulant de leur utilisation, r\`{e}glement\'{e}
par le protocole de Nagoya de 2010~\cite{61,62} Gr\^{a}ce au recueil du
consentement pr\'{e}alable pour l'acc\`{e}s \`{a} ces ressources, l'APA
contribue \`{a} promouvoir des conditions d'acc\`{e}s et d'utilisation
respectueuses de la biodiversit\'{e}. Le dispositif APA permet
\'{e}galement l'am\'{e}lioration de la s\'{e}curit\'{e} juridique entre
fournisseur et utilisateur, le renforcement de la tra\c{c}abilit\'{e}
sur les ressources et la transparence sur les utilisations. Les
\'{e}tats signataires de ce protocole ont la responsabilit\'{e} de
traduire l'APA dans leur droit national, et de d\'{e}signer un
correspondant national en charge d'informer les demandeurs d'acc\`{e}s
sur le cadre juridique d'APA. En France, le minist\`{e}re de la
Transition \'{e}cologique et de la Coh\'{e}sion des territoires est le
point focal pour l'APA. Deux autorit\'{e}s comp\'{e}tentes ont
\'{e}t\'{e} d\'{e}finies pour assister le point focal~: le
minist\`{e}re de la Recherche et le minist\`{e}re de
l'\'{E}cologie~\cite{63}. 

Depuis le 17 novembre 2022, une plateforme europ\'{e}enne (DECLARE)
permet de d\'{e}clarer les \og~d\'{e}clarations de diligence~\fg{} (DDD)
au stade du financement d'un projet ou de la mise sur le march\'{e}
d'un produit. De ce fait, les d\'{e}clarations, qu'elles concernent la
recherche ou le d\'{e}veloppement final d'un produit, devront \^{e}tre
effectu\'{e}es exclusivement sur cette plateforme.

\vspace*{-3pt}

\section{Le d\'{e}fi du criblage, l'\'{e}valuation des
propri\'{e}t\'{e}s biologiques et la pharmacochimie des substances
naturelles}\label{sec3} 

\vspace*{-2pt}

\begin{itemize}
\item Le criblage des milliers de mol\'{e}cules isol\'{e}es de la
nature est sans nul doute un des probl\`{e}mes majeurs \`{a} surmonter
dans l'avenir (la rencontre de la \og~bonne mol\'{e}cule~\fg{} et du
\og~bon test biologique~\fg{} et la diff\'{e}rence entre une
\og~fonction~\fg{} et une \og~activit\'{e} biologique~\fg). Combien de
substances naturelles dorment litt\'{e}ralement dans les tiroirs des
laboratoires acad\'{e}miques apr\`{e}s n'avoir jamais \'{e}t\'{e}
\'{e}valu\'{e}es biologiquement ou uniquement dans des campagnes de
criblages g\'{e}n\'{e}raux (souvent des essais de cytotoxicit\'{e} sur
un panel de cellules \textit{in vitro})~? Il faut cependant toujours avoir un
esprit critique sur les r\'{e}sultats de tests pr\'{e}liminaires. Les
faux positifs (particuli\`{e}rement avec les mol\'{e}cules
polyph\'{e}noliques) sont nombreux et doivent \^{e}tre discrimin\'{e}s
pr\'{e}cocement (\og~compos\'{e}s interf\'{e}rents~\fg, PAINS~:
\textit{pan-assay interference compounds})~\cite{64}. Les concentrations
auxquelles les activit\'{e}s sont d\'{e}tect\'{e}es doivent \^{e}tre
\og~\mbox{r\'{e}alistes}~\fg{} pour affirmer avoir trouv\'{e} une cible et les
probl\`{e}mes de biodisponibilit\'{e} doivent \^{e}tre rapidement
anticip\'{e}s (la plupart des polyph\'{e}nols ont, par exemple, des
biodisponibilit\'{e}s tr\`{e}s faibles \`{a} nulles). Rappelons
\'{e}galement que l'activit\'{e} biologique puissante est rare dans le
monde des substances naturelles et que ces derni\`{e}res sont le fruit
de processus \'{e}volutifs particuliers (ces aspects seront
d\'{e}velopp\'{e}s prochainement ailleurs) comme \'{e}voqu\'{e}
pr\'{e}c\'{e}demment. 

\item Des pistes de r\'{e}flexion\,{\ldots} Les mol\'{e}cules issues des
microorganismes vont probablement largement contribuer \`{a} assurer
l'avenir des substances naturelles \`{a} vis\'{e}e th\'{e}rapeutique.
La n\'{e}cessit\'{e} imp\'{e}rieuse de d\'{e}couvrir de nouveaux
antibact\'{e}riens (ou de red\'{e}couvrir des antibact\'{e}riens
\og~oubli\'{e}s~\fg) passe de facto par l'\'{e}tude de la
biodiversit\'{e} microbienne cinquante ans apr\`{e}s l'\^{a}ge d'or de
la d\'{e}couverte des grandes classes d'antibiotiques. Moins
m\'{e}diatis\'{e}, le probl\`{e}me est encore plus criant avec les
infections fongiques multir\'{e}sistantes. Un deuxi\`{e}me point est
plus fondamental et il rel\`{e}ve naturellement un d\'{e}fi des
pharmacochimistes. Les substances naturelles, essentiellement issues de
microorganismes et souvent de structure complexe, peuvent couvrir un
espace chimique bien particulier, celui des mol\'{e}cules de masses
mol\'{e}culaires interm\'{e}diaires (macrolides, peptides cycliques,
etc.) entre celles des principes actifs issus de la chimie de
synth\`{e}se et celles des peptides et prot\'{e}ines
th\'{e}rapeutiques. Ce type de mol\'{e}cules permet de disposer de
structures tridimensionnelles pouvant perturber les interactions
prot\'{e}ine/prot\'{e}ine (\`{a} l'instar des immunosuppresseurs
d'origine naturelle tels que la cyclosporine A ou la
rapamycine)~\cite{65}. Ces \og~colles mol\'{e}culaires~\fg{}
(\textit{molecular glues})~\cite{66} d'origine naturelle sont encore loin
d'\^{e}tre \'{e}gal\'{e}es par la pharmacochimie de synth\`{e}se et
montrent tout l'int\'{e}r\^{e}t des substances naturelles comme, aussi,
outils mol\'{e}culaires pour la compr\'{e}hension du vivant. Par
ailleurs, et \c{c}a n'est pas le moindre de leurs int\'{e}r\^{e}ts,
loin des r\`{e}gles classiques de \mbox{pharmacopotentialit\'{e}}
(\textit{druggability}, r\`{e}gles de Lipinski p. ex.), de nombreuses
substances naturelles macrocycliques pr\'{e}sentent une
biodisponibilit\'{e} par voie orale. 
\end{itemize}

\section{Aucune fatalit\'{e} pour la production des m\'{e}dicaments
\`{a} l'\'{e}chelle industrielle}\label{sec4}

Il est logique de finir cet aper\c{c}u en \'{e}voquant plus en
d\'{e}tail les aspects li\'{e}s \`{a} la production industrielle des
principes actifs naturels. Le paragraphe consacr\'{e} \`{a} la biologie
synth\'{e}tique (\textit{vide supra}) et encore plus l'histoire de la
chimie des substances naturelles depuis le d\'{e}but du
\textsc{xix}$^{\mathrm{e}}$ si\`{e}cle montrent que les probl\`{e}mes de
production industrielle ont pu \^{e}tre surmont\'{e}s pour pallier les
probl\`{e}mes inh\'{e}rents aux al\'{e}as li\'{e}s aux ressources
vivantes et \`{a} la pr\'{e}sence, parfois en tr\`{e}s faibles
quantit\'{e}s dans des ressources naturelles parfois elles-m\^{e}mes
fragiles d'un point de vue \'{e}cologique. Les techniques extractives
\`{a} partir de plantes de culture restent totalement d'actualit\'{e}
(morphine, th\'{e}ba\"{i}ne, cod\'{e}ine, mais aussi des antitumoraux
tels que la vincristine et la vinblastine malgr\'{e} des rendements
d'extraction tr\`{e}s faibles). L'h\'{e}misynth\`{e}se \`{a} partir de
mol\'{e}cules d\'{e}j\`{a} complexes, mais disponibles sans
difficult\'{e}s majeures, est aussi une m\'{e}thode de choix
(production de la trabect\'{e}dine \`{a} partir de la cyanosafracine B
d'origine fermentaire, Figure~\ref{fig5} et note~12)~\cite{67}. La
synth\`{e}se totale peut \^{e}tre un dernier recours et l'exemple de la
production industrielle de l'\'{e}ribuline (Figure~\ref{fig5} et note
13) est un magnifique exemple qui demeure \`{a} ce jour une des
mol\'{e}cules les plus complexes produites par l'industrie de la chimie
fine~\cite{68}. Pour finir, la fermentation de cellules v\'{e}g\'{e}tales est
aujourd'hui possible \`{a} l'\'{e}chelle industrielle~\cite{69}. Elle permet
par exemple la production de taxanes \`{a} partir de cellules
d'esp\`{e}ces du genre \textit{Taxus}, convertis ensuite en paclitaxel
ou doc\'{e}taxel par h\'{e}misynth\`{e}se~\cite{70}. La ma\^{i}trise de ces
technologies de la biologie des plantes pourra permettre de supplanter
peut-\^{e}tre \`{a} l'avenir les al\'{e}as li\'{e}s \`{a} la culture en
champs des plantes en question. Il est ainsi raisonnable de penser que,
quels que soient la source vivante et la quantit\'{e} effectivement
disponible \`{a} l'\'{e}tat naturel, l'industrie saura pallier d'une
fa\c{c}on ou d'une autre (comme elle l'a toujours fait) le probl\`{e}me
de l'approvisionnement. \`{A} l'autre extr\'{e}mit\'{e} de la
cha\^{i}ne de production du m\'{e}dicament, la formulation des
principes actifs est capitale. Des progr\`{e}s majeurs ont ainsi
contribu\'{e} \`{a} am\'{e}liorer le devenir \textit{in vivo} de principes
actifs d'origine naturelle~: les formes liposomales sont aujourd'hui
nombreuses (ciclosporine p. ex.), les formulations nanoparticulaires
commencent \`{a} se d\'{e}velopper (paclitaxel p. ex.) pour la voie
orale. Des formes gal\'{e}niques nouvelles \og~\`{a} dissuasion
d'abus~\fg{} se d\'{e}veloppent \'{e}galement (notamment pour les
principes actifs opiac\'{e}s proche de la morphine~: hydrocodone,
association bupr\'{e}norphine/naloxone, etc.) pour ne citer que
quelques exemples d'innovations en pharmacie gal\'{e}nique. Dans les
efforts de vectorisation de principes actifs notamment d'origine
naturelle, les r\'{e}sultats pr\'{e}cliniques de travaux d'\'{e}quipes
fran\c{c}aises sont de premier plan~\cite{71}. \looseness=-1

{\vspace*{-6pt}}

\section*{Conclusion}

Dans un contexte en pleine \'{e}volution, la recherche en chimie des
substances naturelles en France est \`{a} la crois\'{e}e des chemins
faute d'avoir su prendre, souvent, les tournants technologiques qui
s'imposaient \`{a} l'heure de la r\'{e}volution des \og~-omiques~\fg.
Les technologies et outils \'{e}voqu\'{e}s dans ce texte ne constituent
pas des \og~modes~\fg, mais sont maintenant pour beaucoup d'entre eux
des imp\'{e}ratifs pour atteindre les standards d'une concurrence
internationale qui ne nous attend pas. Fort heureusement de jeunes
g\'{e}n\'{e}rations de chercheurs non seulement utilisent, mais aussi
inventent et d\'{e}veloppent ces outils. Ici encore, comme dans
beaucoup de domaines, ce sont des comp\'{e}tences en codages
informatiques, en chimio- et bio-informatique et en traitement de
donn\'{e}es qui vont cruellement manquer. La n\'{e}cessit\'{e} de
projets multidisciplinaires ambitieux aux comp\'{e}tences
n\'{e}cessaires multiples et par cons\'{e}quent on\'{e}reux est
incontestablement un frein au dynamisme de la pharmacognosie
fran\c{c}aise dans un contexte difficile de financement de la recherche
publique et d'attractivit\'{e} des carri\`{e}res de la recherche
publique (note\footnote{\`{A} ceci s'ajoute le d\'{e}clin
catastrophique des disciplines de la chimie dans les \'{e}tudes de
pharmacie, probl\`{e}me analys\'{e} r\'{e}cemment par un groupe de
travail de l'Acad\'{e}mie nationale de Pharmacie
(\url{https://www.acadpharm.org/dos_public/RAPPORT\_CHIMIE\_POUR\_LE\_MEDICAMENT\_VF1.PDF}). 
Voir aussi~: \url{https://www.acadpharm.org/divers/page.php?rb1=80\&amp;id\_doc=5537}, 
\url{https://www.lefigaro.fr/sciences/au-pays-de-pasteur-et-curie-la-recherche-doit-retrouver-son-rang-20230521}.}). 
Plus g\'{e}n\'{e}ralement, le d\'{e}clin de l'int\'{e}r\^{e}t de
l'industrie pharmaceutique pour les principes actifs d'origine
naturelle --- notamment des grandes multinationales (\textit{big pharma})
--- a \'{e}t\'{e} analys\'{e} et comment\'{e} et date, globalement des
ann\'{e}es 1990~\cite{72,73,74,75}. Mais \`{a} l'heure d'un
d\'{e}sengagement de ces m\^{e}mes firmes pour la recherche \`{a} un
stade pr\'{e}coce et le passage de relais de la d\'{e}couverte de
nouvelles mol\'{e}cules actives \`{a} un tissu d'entreprises innovantes
(\og~biotechs~\fg{} souvent issues du monde universitaire), tous les
espoirs sont permis et les exemples sont encourageants. En France, les
partenariats du monde universitaire avec le secteur priv\'{e} ou la
cr\'{e}ation d'entreprises sont aujourd'hui facilit\'{e}s par la mise
en place sur tout le territoire d'un r\'{e}seau dynamique de
Soci\'{e}t\'{e}s d'Acc\'{e}l\'{e}ration du Transfert Technologique.
L'avenir des substances naturelles en France est dans nos mains~!

\section*{D\'eclaration d'int\'er\^{e}ts}

Les auteurs ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne poss\`edent pas
de parts, ne re\k{c}oivent pas de fonds d'une organisation qui pourrait
tirer profit de cet article, et n'ont d\'eclar\'e aucune autre
affiliation que leurs organismes de recherche.

\section*{Remerciements}

Les auteurs remercient l'Universit\'{e} Paris-Saclay et le CNRS pour
leur soutien. Ils remercient \'{e}galement les deux lecteurs de
l'article pour leur analyse et leurs remarques avis\'{e}es.

\back{}

\bibliographystyle{crchim}
\bibliography{crchim20230753}
\refinput{crchim20230753-reference.tex}

\end{document}
</pre></body></html>