2.1 Expérimentations biologiques

2.2 Outil informatique

2.3 Analyse statistique

2.4 Identifiabilité du système

3.1 Premier modèle

Le modèle mathématique est symbolisé (pour chaque organe étudié séparément) par trois compartiments (Fig. 1). Le compartiment 1 représente le plasma où a lieu l’injection (ex1) du traceur, ainsi qu’une fuite irréversible (k(0,1)). Entre ce compartiment plasmatique et le compartiment espace interstitiel (compartiment 2), nous avons supposé l’existence d’un flux bidirectionnel et linéaire. En revanche, entre l’espace interstitiel et l’espace intracellulaire (compartiment 3), nous avons considéré un flux bidirectionnel non linéaire (de type Michaëlien 〚17〛).

3.2 Deuxième modèle

Le modèle est représenté par deux compartiments (Fig. 2), le compartiment 1 symbolisant le plasma où a lieu l’injection du traceur et une fuite irréversible (k(0,1)). Ce compartiment plasmatique réalise des échanges bidirectionnels linéaires avec le compartiment 2, qui symbolise, quant à lui, le tissu (ou l’organe étudié).

3.3 Troisième modèle

Le modèle mathématique finalement adopté pour l’étude du transport de l’analogue du glucose par la méthode du clamp est un modèle mamillaire linéaire illustré sur la Fig. 3. Il s’agit d’un modèle multicompartimental, inspiré de celui développé pour interpréter les cinétiques de distribution du 〚¹⁸F〛-FDG (fluoro-déoxy-d-glucose) dans le corps entier 〚24〛 et qui permet de suivre le devenir du 6-DIG après injection chez le rat in vivo. Le compartiment central représente le plasma, où a lieu l’injection du traceur et à partir duquel se produit une fuite irréversible (seulement une fraction de la dose injectée diffuse en dehors de ce site 〚9, 25〛). Ce compartiment central est en relation avec 11 autres compartiments, représentant les différents organes étudiés : cœur, muscle squelettique, diaphragme, graisse abdominale, cerveau, foie, graisse épididymale, cervelet, poumons, reins et duodénum (notés respectivement de q₂ à q₁₂). Des mesures de la radioactivité sont réalisées au niveau de tous les compartiments (plasma et organes) ; elles sont notées de S₁ à S₁₂ respectivement.

Le modèle comporte trois compartiments (Fig. 4) : le compartiment 1 symbolise le plasma où a lieu l’injection du traceur et une fuite irréversible (k(0,1)). Ce compartiment plasmatique réalise des échanges bidirectionnels linéaires avec le compartiment 2 qui symbolise, quant à lui, le tissu cardiaque. Le compartiment 3 représente le pool des autres tissus, périphériques au compartiment 1, qui captent le 6-DIG ; tout comme pour le compartiment 2, nous avons supposé des flux bidirectionnels linéaires entre le plasma et ce pool.

Le plan d’expérience a été élaboré parallèlement au développement de ce modèle à trois compartiments, afin d’obtenir un schéma d’acquisition optimal, ce dernier étant défini comme le schéma pour lequel le maximum de précision sur les paramètres estimés est atteint 〚26–28〛.

5.1 Étude utilisant le clamp

5.1.1 Analyse compartimentale des cinétiques du 6-DIG

Les données obtenues au cours du temps au niveau du sang et des différents organes ont été analysées en utilisant le modèle multicompartimental de la Fig. 3. Dans ce modèle, on suppose que l’élimination du 6-DIG dans l’organisme du rat se fait par excrétion, représentée dans le modèle par un flux irréversible, k(0,1), au niveau du compartiment 1. Ce compartiment représente l’espace où le traceur est distribué immédiatement après son injection 〚9〛. On a supposé que cet espace était égal au volume du plasma, soit 4,7% (volume/poids) du poids total du rat 〚29–31〛. Les compartiments 2 à 12 représentent les différents organes étudiés ayant capté (au niveau tissulaire) le 6-DIG. Les échanges de 6-DIG entre le compartiment plasmatique et l’ensemble des compartiments organes compris dans le modèle sont représentés par des constantes de vitesse du 1^er ordre. Les paramètres du modèle (k_ij, k_in et k_out) ont été estimés en ajustant le modèle aux données expérimentales.

L’ajustement du modèle aux données expérimentales obtenues pour les rats témoins sous insuline et en condition basale sont représentés sur les Figs. 5–7. Seuls les ajustements aux données des organes choisis pour chaque groupe insulino-sensible (Fig. 5) et non insulino-sensible (Fig. 6) sont présentés, ainsi que l’ajustement aux activités plasmatiques (Fig. 7). On peut constater que le modèle s’ajuste de façon satisfaisante aux données, ce qui témoigne de sa bonne qualité concernant les cinétiques de transport du 6-DIG pour ces différents organes et le plasma.

Les résultats de l’estimation des paramètres, ainsi que leur précision après l’ajustement aux données du modèle, sont présentés dans les Tableaux 1 et 2. Dans ces tableaux, nous avons rapporté les valeurs des coefficients de transfert fractionnel pour chaque famille de rats (témoin et fructose) dans les deux conditions expérimentales. Nous avons classé les résultats en deux groupes, insulino-sensibles et non insulino-sensibles, plus la valeur de la fuite au niveau du plasma. Par souci de clarté, seulement quatre organes représentatifs du groupe insulino-sensible (cœur, muscle squelettique, diaphragme et graisse abdominale) et trois organes du groupe non insulino-sensible (foie, poumon et reins) seront discutés, ainsi que la valeur de la fuite au niveau du plasma. Tous les paramètres du modèle ont été estimés avec une assez bonne précision (coefficient de variation inférieur à 50%, sauf pour la graisse abdominale chez les rats fructose).

Tableau 1

Valeurs des coefficients de transport fractionnels (min^–1) estimés chez les rats témoin et chez les rats fructose pour quatre organes insulino-sensibles : cœur, muscle squelettique, diaphragme et graisse abdominale. Les valeurs entre parenthèses représentent la précision des paramètres estimés $\left(\widehat{p}i\right)$ exprimée comme un coefficient de variation $\left(\mathrm{CV}\right)$, avec $\mathrm{CV}=\left(\sqrt{\mathrm{var}\left(\widehat{p}i\right)}/\widehat{p}i\right)\times 100$.

Comparaison basale en fonction de l’insuline : * p < 0,05, ^† p < 0,01, ^‡ p < 0,001.

	Rats témoin	Rats fructose
	Basale	Hyperinsulinémie	Basale	Hyperinsulinémie
Organes	k in	k out	k in	k out	k in	k out	k in	k out
Cœur	0,003	0,102	0,015†	0,383*(29)	0,004	0,145	0,012	0,364
	(13)	(27)	(31)		(21)	(32)	(44)	(46)
Muscle	0,244	0,068	0,855‡	0,239†	1,578	0,478	0,918	0,188
	(21)	(46)	(21)	(21)	(28)	(23)	(11)	(20)
Diaphragme	0,0018	0,079	0,005‡	0,217*	0,002	0,128	0,002	0,097
	(22)	(42)	(16)	(17)	(14)	(16)	(33)	(55)
Graisse abdominale	0,0028	0,177	0,0036	0,287	0,0031	0,258	0,012	1,335
	(15)	(22)	(19)	(18)	(21)	(24)	(132)	(124)
Sang (fuite)	—	0,329	—	0,236	—	0,214	—	0,149
		(18)		(6)		(6)		(18)

Tableau 2

Valeurs des coefficients de transport fractionnel (min^–1) estimés chez les rats témoin et chez les rats fructose pour trois organes non insulino-sensibles : le foie, les poumons et les reins. Les valeurs entre parenthèses représentent la précision des paramètres estimés $\left(\widehat{p}i\right)$ exprimée comme un coefficient de variation $\left(\mathrm{CV}\right)$, avec $\mathrm{CV}=\left(\sqrt{\mathrm{var}\left(\widehat{p}i\right)}/\widehat{p}i\right)\times 100$.

	Rats témoin	Rats fructose
	Basale	Hyperinsulinémie	Basale	Hyperinsulinémie
Organes	k in	k out	k in	k out	k in	k out	k in	k out
Foie	0.175	0.359	0.468	0.723	0.379	0.607	0.147	0.248
	(13)	(19)	(72)	(67)	(42)	(41)	(27)	(28)
Poumons	0.0086	0.173	0.014	0.255	0.016	0.280	0.012	0.202
	(29)	(36)	(18)	(18)	(18)	(18)	(21)	(23)
Reins	0.029	0.205	0.058	0.380	0.073	0.554	0.031	0.239
	(9)	(20)	(28)	(27)	(37)	(36)	(12)	(14)

Quelques exemples de représentation des résidus pour les rats témoins sont donnés sur les Figs. 8–10. On peut observer les résidus moyens de l’ajustement du modèle aux données expérimentales pour l’ensemble des points aux différents temps pour les compartiments cœur, muscle squelettique, diaphragme et graisse abdominale (Fig. 8) et pour les compartiments foie, poumons et reins (Fig. 9). Les résidus de l’ajustement du modèle aux activités plasmatiques sont présentés sur la Fig. 10. On peut voir que les résidus se distribuent autour de la ligne centrale zéro, ce qui indique que notre modèle est correct pour la description des données expérimentales du 6-DIG. De plus, les résidus sont en moyenne inférieurs à 0,6% ; leur distribution au cours du temps se fait de manière aléatoire et suit une loi normale (ceci a été vérifié par le test de Kolmogorov–Smirnov).

5.2 Modèle de l’étude par détection externe

Les paramètres du modèle ont été estimés avec des coefficient de variation inférieurs à 5% (Tableau 3), cette excellente précision étant la conséquence de l’augmentation dans la durée de l’acquisition (40 min au lieu de 20 dans les précédentes études). Mais celle-ci est aussi due à l’échantillonnage temporel beaucoup plus fréquent (1 point toutes les 30’’, soit 80 points de mesures), pour le sang et le cœur. L’ajustement du modèle aux données, ainsi que les résidus, montrent la bonne qualité du modèle (Figs. 11 et 12).

Tableau 3

Valeurs des coefficients de transport fractionnel moyen estimés chez les rats témoin et chez les rats fructose pour le cœur. Les valeurs entre parenthèses représentent la précision des paramètres estimés $\left(\widehat{p}i\right)$ exprimée comme un coefficient de variation $\left(\mathrm{CV}\right)$, avec $\mathrm{CV}=\left(\sqrt{\mathrm{var}\left(\widehat{p}i\right)}/\widehat{p}i\right)\times 100$.

Comparaison basale versus insuline : * p < 0,05, ^‡ p < 0,001.

	Rats témoin (n = 7)	Rats fructose (n = 6)
	Basale	Hyperinsulinémie	Basale	Hyperinsulinémie
Organes	k in	k out	k in	k out	k in	k out	k in	k out
Cœur (min–1)	0,085	0,53	0,110‡	0,308	0,071	0,354	0,087‡	0,311
	(2,97)	(3,05)	(2,26)	(2,18)	(2,20)	(2,36)	(1,80)	(1,84)
Sang (fuite) (min–1)	—	0,036	—	0,051	—	0,045	—	0,047
		(2,5)		(2,83)		(2,28)		(3,27)
Tissu périphérique (min–1)	1,61	0,283	2,73‡	0,212	1,9	0,227	2,81*	0,269
	(2,73)	(2,95)	(2,55)	(2,17)	(2,62)	(2,72)	(3,22)	(3,26)

Dans cet article, nous présentons les résultats de notre étude concernant la quantification du transport du glucose à l’aide de mesures in vivo de la concentration d’un traceur, le 6-DIG. Dans ce but, deux approches expérimentales ont été réalisées, ainsi que le développement d’une modélisation mathématique, permettant de mieux étudier les cinétiques du transport vers différents organes.

La modélisation mathématique a posé au départ quelques problèmes. Ainsi, le modèle initialement proposé était de type caténaire à trois compartiments (plasma où a lieu la fuite irréversible, espace interstitiel et espace cellulaire) avec un échange linéaire de matière entre les compartiments plasmatique et interstitiel et un échange non linéaire (michaëlien) entre les compartiments interstitiel et cellulaire. Ce modèle, où sept paramètres étaient à évaluer, ne pouvait pas donner satisfaction, compte tenu du nombre de points de mesure, trop faible pour qu’on puisse aboutir à une identification numérique satisfaisante. Nous avons donc envisagé un modèle, toujours à deux compartiments, mais avec échanges uniquement linéaires, ce qui se justifiait par l’utilisation de faibles concentrations de traceur. Dans la cinétique du transport transmembranaire du glucose de type michaëlien, entre deux compartiments i et j, on a, entre les coefficients de transferts (k_ij) et (k_ji), les quantités de traceur (q_i) et (q_j), les constantes de Michaëlis (K_mi) et (K_mj) et les vitesses maximum V_Mi et V_Mj, les relations 〚12〛 :

Dans le cas d’une utilisation de faibles concentrations de traceur, la quantité de traceur étant négligeable devant le K_m, on peut donc effectuer une approximation linéaire du modèle 〚9〛. De plus, nous supposons aussi que le métabolisme de la substance « tracée » (le glucose) est à l’état stationnaire (voir annexe). Dans ce cas, les coefficients de transfert fractionnels sont donnés par :

Finalement, nous avons adopté un modèle plus global, tenant compte de tous les organes étudiés, afin d’être le plus proche possible de la réalité biologique. Le modèle mathématique proposé est ainsi un modèle multicompartimental mamillaire et linéaire, qui décrit le transport du 6-DIG (entrée et sortie) entre le compartiment plasmatique et les compartiments des différents organes impliqués dans l’étude expérimentale.

La simplicité d’un tel modèle s’explique par le fait que le nombre de points par organes (compartiments) était faible (sept points), ce qui nous a donc limités dans la structure du modèle. Ce modèle a fourni un ajustement aux données qui était très satisfaisant, puisqu’il tenait compte de l’ensemble des 84 points expérimentaux (sept pour chacun des 11 organes étudiés et sept pour le sang). Le résultat de l’ajustement du modèle aux valeurs expérimentales nous a donné une estimation précise des paramètres (k_ij) du modèle, c’est-à-dire avec des coefficients de variation inférieurs à 50%. Afin d’obtenir une identifiablité globale du modèle, nous avons imposé quelques contraintes au modèle, en supposant connus le volume du compartiment central ainsi que la masse de chaque organe (compartiments 2 à 12). Ce compartiment central est censé représenter le plasma, mais c’est en réalité un pool où ont lieu des échanges rapides entre plasma et érythrocytes 〚25〛. Dans notre modèle, nous ne tenons pas compte de ces flux de matière extrêmement rapides ; on les néglige face aux flux entre plasma et compartiments intracellulaires des différents tissus impliqués dans l’étude qui ont, quant à eux, des cinétiques un peu moins rapides. Il faut bien comprendre que ce modèle a été utilisé dans un but précis, la mesure du transport fractionnel du traceur entrant et sortant des différents compartiments tissulaires. Les compartiments extracellulaires sont supposés compris dans le pool organe ; ainsi chaque compartiment organe contient l’epace extracellulaire (ou interstitiel) plus l’espace intracellulaire. Une telle contrainte a été imposée au modèle pour des questions d’identifiabilité numérique. En effet, si, pour chaque organe, on sépare l’espace extracellulaire de l’intracellulaire, on a un compartiment de plus, qui réalise des échanges de matière (flux bidirectionnels), donc deux coefficients de transfert de plus pour chaque organe à estimer, ce qui rend le modèle non identifiable numériquement, puisqu’on lui demande d’estimer 22 paramètres en plus, chose impossible, compte tenu du nombre insuffisant de points expérimentaux.

Une étude du transport du 6-DIG faite sur l’adipocyte a fourni des valeurs de K_m et V_M pour la condition basale et la condition sous insuline 〚5〛. De notre côté, à partir de la constante d’entrée k(2,1) obtenue au niveau du cœur et du K_m (adipocytes tiré de la littérature 〚5〛), nous avons déterminé les valeurs de V_M et nous les avons comparées aux mêmes valeurs pour les adipocytes. Les résultats obtenus sont les suivants :

• • condition basale, V_M = 1,2×10^–8 mol (min ml)^–1 contre 1,1×10^–8 mol (min ml)^–1 pour les adipocytes ;
• • condition sous insuline (V_M = 6×10^–8 mol (min ml)^–1 contre 9,1×10^–8 mol (min ml)^–1 pour les adipocytes).

Les valeurs calculées semblent raisonnablement en accord avec les valeurs obtenues pour les adipocytes. Le modèle linéaire permet donc de retrouver des valeurs de V_M et de K_m de même ordre de grandeur que celles trouvées dans la littérature.

L’aspect le plus original du modèle est qu’il prend en compte le transport du 6-DIG dans pratiquement la totalité de l’organisme, à travers les mesures réalisées au niveau de 11 organes simultanément, plus le sang. Ce modèle global est meilleur que 11 modèles différents à deux compartiments, tant au point de vue de la structure que du point de vue de l’estimation. L’ajustement du modèle aux données a fourni une assez bonne estimation des paramètres avec des coefficients de variation, ainsi que des écarts types et des intervalles de confiance à 95%, globalement satisfaisants.

Notre analyse montre une augmentation significative de la distribution du 6-DIG dans les tissus insulino-sensibles (cœur, muscle squelettique et diaphragme). En effet, les coefficients de transfert fractionnel sont multipliés par trois au minimum pour le coefficient d’entrée et par deux au minimum pour le coefficient de ressortie chez le rat témoin sous insuline, par rapport au rat témoin en condition basale. En revanche, une augmentation du transport est observée chez le rat fructose entre condition basale et condition sous insuline pour les tissus insulino-sensibles, mais de manière non significative.

Les cinétiques d’équilibre du 6-DIG, entre le plasma et les tissus, observées pour l’ensemble des organes de notre étude sont très rapides, sauf pour le muscle et le cerveau. Nous avons observé que notre modèle s’ajustait mal aux données obtenues pour le muscle squelettique : ce résultat pourrait venir du fait que les cinétiques de transport au niveau du tissu musculaire s’effectuent de façon très hétérogène. Un modèle régional très complexe, faisant intervenir 15 compartiments a été utilisé, par l’équipe de Bonadonna et Cobelli 〚32–34〛, pour étudier le transport d’analogues du glucose au niveau du tissu musculaire squelettique. Notre modèle est certainement mal adapté à ce type d’étude, puisqu’il ne tient pas compte de l’hétérogénéité de ce tissu.

L’organe discriminant de cette étude, c’est-à-dire celui qui montre la plus grande différence entre condition basale et condition sous insuline, est le cœur. Nous avons donc sélectionné le cœur (insulino-sensible) pour réaliser une étude en détection externe. Pour cette nouvelle étude, un nouveau modèle mamillaire à trois compartiments adapté a été proposé. La stratégie d’échantillonnage, améliorée dans cette expérience, a été réalisée conjointement à la mise au point du modèle. Une expérience doit être planifiée pour faciliter l’estimation des paramètres du modèle 〚35〛. L’acquisition de données s’est faite de manière à obtenir une très bonne précision sur les paramètres estimés du modèle, c’est-à-dire en utilisant le nombre de points expérimentaux nécessaire au bon ajustement du modèle aux données.

Une tentative de modélisation non linéaire a été réalisée, mais les résultats obtenus ont été très décevants quant à la précision des paramètres estimés. En effet, nous avons considéré dans ce modèle que les coefficients de transfert fractionnel étaient décrits par une équation de Hill, de la forme :

Le modèle linéaire a fourni de meilleurs résultats que le modèle non linéaire, même si ce dernier semblait être le plus approprié pour l’étude en détection externe, car l’hypothèse de quasi-stationnarité n’était pas réellement vérifiée pour ce protocole.

Ce travail montre les différentes étapes par lesquelles nous sommes passés pour aboutir à un modèle mathématique décrivant les cinétiques de transport du 6-DIG in vivo, ainsi que la mise en place d’un nouveau modèle pour une étude en détection externe. La précision de l’estimation des paramètres du modèle, l’ajustement du modèle aux données expérimentales et les résidus calculés sont très satisfaisants, mais ce modèle peut encore être amélioré. En effet, la mise au point d’un modèle régional (situé uniquement au niveau du cœur) tenant compte du compartiment espace interstitiel, associée à une étude de détection en imagerie SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography) est en préparation sur le petit animal.

The mathematical modelling of experimental data could be an excellent method to explore the mechanisms implied in the perturbations of glucose metabolism. Thus, starting from a symbolic formulation like compartmental modelling, it could be possible to develop a theoretical basis for the observation and to consider the best-adapted experiments for the study.

Our work concerns the development of a compartmental model able to highlight in vivo pathological variations of glucose transport by the intermediary of a tracer, the 〚¹²³I〛 6-deoxy-6-iodo-d-glucose (6-DIG).

The experimental protocol consisted in a bolus injection of the tracer in a population of rats presenting such disorders of glucose transport (fructose rats) and in a population of reference rats. The activity of the tracer was measured in several tissues (eleven) and plasma at different times.

Various studies on the estimation of 6-DIG kinetics parameters were realised. A first, study was carried out with a three-compartment model, including plasma, extracellular space and intracellular space, with linear bi-directional flows between the plasma compartment and the interstitial compartment and non-linear bi-directional flows between interstitial space and intracellular space. The seven parameters of the model that we had to estimate from 12 experimental points were not uniquely identifiable and provided coefficients of variation higher than 100%. This over-parameterisation suggested a new approach: first, the introduction of a simplified model with only two compartments; second, a refinement in temporal sampling joined to an increase in size of the rats population studied at each time. Then, a second study on a uniquely identifiable model with two compartments provided significant variation coefficients but an over-estimate of the leak at the level of the injection compartment. Finally, we have chosen a global mamillary model close to biological reality, taking into account the results obtained with the 11 tissues, model obviously simplified (without interstitial space), which enabled us to uniquely identify the parameters. This model had the advantage to increase the number of freedom degrees of the system (84 experimental items against 14 for the regional model) and thus to improve the precision of the estimations of the model’s parameters.

A fourth study, whose suitable experimental design was elaborated simultaneously with the development of a three-compartment regional model for external detection, without extracellular compartment and with measurement on two compartments (blood and heart), provided parameters estimated with variation coefficients lower than 5%. And also, we obtained a good fit, as a consequence of the increase in the duration of acquisition (40 min instead of 20) and of a temporal sampling definitely more significant (a point every 30 s and a total of 80 measurement points). This last model allowed us to extract discriminating parameters between the reference and insulin-resistant rats, then in- and out- fractional transfer coefficients of the cardiac tissue comportment.

This study has pointed out the role of the heart as marker of the glucose transport disorder and will permit a further project, consisting in building a regional model applicable to SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) imaging. This model would take into account, in addition to an input function and an intracellular compartment, an extracellular compartment. Starting from this regional model, it will be necessary to set up a measurement procedure and a more complete data acquisition procedure taking into account this new compartment.

État stationnaire

Un état stationnaire existe dans un système contenant un mélange de substances si, malgré les phénomènes de transport ou de transformation, et parce que les vitesses d'élimination sont égales aux vitesses de remplacement, la concentration de ces substances dans tout compartiment reste constante dans l'intervalle de temps considéré 〚36〛.

Nous avons considéré dans ce travail le système étudié à l'état stationnaire. La fonction d'entrée (injection en bolus du traceur) introduite dans le système n'exerce a priori aucun effet perturbateur sur l'équilibre pour l'expérience du clamp, puisqu'elle ne prend effet qu'une heure après le début de la perfusion d'insuline. Afin de déterminer l'équation de stationnarité du glucose, on considère un système constitué de N compartiments ; notons Q_i⁰ la quantité de glucose présente naturellement dans le compartiment i (l'indice supérieur 0 signifie que la grandeur est prise à l'état stationnaire).

Si f⁰_ij désigne la quantité de substance passant, à l'état stationnaire, du compartiment j au compartiment i, par unité de temps, l'équilibre au niveau de chaque compartiment implique :

Formalisme général utilisé

Si on applique les équations de base d'un modèle à n compartiments 〚18, 37〛 :

(où f_ij représente le flux de matière du compartiment j au compartiment i).

Pour notre modèle supposé linéaire et stationnaire, on obtient le système différentiel suivant :

où k_ij est le paramètre définissant le transfert fractionnel de matière du compartiment j au compartiment $i\left(\mathrm{j}\ne \mathrm{i}\right)$.

Les erreurs de mesure additives et non corrélées sont supposées de moyenne nulle et n'apparaissent donc pas dans ces équations.

La notation vectorielle 〚9〛 de l'ensemble de ces équations différentielles décrivant les cinétiques du système dynamique étudié est la suivante :

• • équation d'état, $\dot{𝐪}=𝐊𝐪\left(t\right)+𝐮\left(t\right),q\left(0\right)=0$
• • équation d'observation, $𝐲\left(t\right)=𝐂𝐪\left(t\right)$
• • vecteur de commande, $𝐮={\left[u_1,u_2=0,...,u_n=0\right]}^T$
• • matrice d'état, $𝐊=\left[\mathrm{kij}\right]\mathrm{i},\mathrm{j}=1,...,n$
• • vecteur des n-variables d'état du système $𝐪={\left[q_1,q_2,...,q_n\right]}^T$
• • vecteur des réponses radioactives mesurées pour le plasma et les organes, $𝐲={\left[y_1,y_2,...,y_n\right]}^T$.

K, la matrice d'état (constante), de terme général k_ij, égal au transfert fractionnel de matière du compartiment j au compartiment $i\left(\mathrm{j}\ne \mathrm{i}\right)$) et de terme diagonal k_ii, qui vérifie :

C est une matrice d'observation constante et diagonale et $y_i\left(t\right)$ mesure la concentration dans le compartiment i ; c₁₁ est donc égal à l'inverse du volume de distribution pour le compartiment plasmatique, tandis que les autre éléments sont égaux à l'inverse de la masse de chaque organe intégré dans le modèle.