1 Introduction
La toxoplasmose est une maladie causée par le protozoaire opportuniste Toxoplasma gondii. C’est une maladie d’une haute prévalence chez les personnes immunodéprimées après l’apparition du sida et chez les enfants nouveaux-nés victimes d’infections transplacentaires [1,2]. Une estimation du nombre de personnes infectées dans le monde est difficile, parce que la toxoplasmose est une maladie asymptomatique [3], mais certaines études signalent une infection de 500 à 5000 nouveaux-nés par an aux États-Unis [4], tandis qu’une personne sur trois dans le monde est infectée par le protozoaire T. gondii [5].
Le traitement actuel est basé sur l’utilisation de la pyriméthamine et de la sulfadiazine [6]. Cependant, il comporte quelques effets secondaires graves qui amènent les patients à l’abandonner [7]. Certaines classes de composés ont été testées au cours de ces dernières années contre T. gondii ; parmi elles, on trouve les semicarbazones, qui présentent plusieurs propriétés intéressantes, comme des activités antitumorales [8], antivirales [9], antifongiques [10], antibactériennes [11] antitrypanosomiales, [12] antimalariques [13]. Cette classe de composés est capable de lier des métaux lourds [8,14,15], en modifant leur activité pharmacologique [16].
2 Méthode
Ce travail vise à faire une bibliographie des articles de la littérature rapportant des résultats d’évaluations de l’activité anti-T. gondii de thiosemicarbazones ayant une fonction arylhydrazone dans leur structure, et de réaliser une étude de la corrélation structure–activité (SAR) de ces composés. Il s’agit des travaux de Tenorio et al. [17] (dix composés), d’Aquino et al. [18] (15 composés) et de Gomes et al. [19] (trois composés), soit au total 28 composés (Fig. 1 et Tableau 1).
Formule plane des thiosemicarbazones utilisées.
Les substitutions sur les thiosemicarbazones synthétisées.
| Auteur | Composés | R1 | R2 |
| Tenório et al. [17] | a | –H | 3-NO2 |
| b | –H | 4-NO2 | |
| c | –CH3 | 2-NO2 | |
| d | –CH3 | 3-NO2 | |
| e | –CH3 | 4-NO2 | |
| f | –CH2CH3 | 2-NO2 | |
| g | –CH2CH3 | 3-NO2 | |
| h | –CH2CH3 | 4-NO2 | |
| i | –C6H5 | 2-NO2 | |
| j | –C6H5 | 3-NO2 | |
| Aquino et al. [18] | a′ | –C6H5 | – |
| b′ | –C6H5 | 4-Cl | |
| c′ | –C6H5 | 2,4-Cl | |
| d′ | –C6H5 | 3,4-Cl | |
| e′ | –C6H5 | 3-CH3 | |
| f′ | –C6H5 | 2-F | |
| g′ | –C6H5 | 4-F | |
| h′ | –C6H5 | 3-OCH3-4-OH | |
| i′ | –C6H5 | 4-(CH3)2N | |
| j′ | –C6H5 | 3-Cl | |
| k′ | –C6H5 | 4-CH3 | |
| l′ | –C6H5 | 3-OCH3 | |
| m′ | –C6H5 | 4-OCH3 | |
| n′ | –C6H5 | 2,4-OCH3 | |
| o′ | –C6H5 | 3,4,5-OCH3 | |
| Gomes et al. [19] | a′′ | –C6H5 | 2,6-OCH3-4-OH |
| b′′ | –C6H5 | 2,3,4-OH | |
| c′′ | –C6H5 | 2,4,5-OH |
Ces trois articles présentent leurs résultats sous forme de pourcentages d’infection (Tableau 2), paramètre qui nous servira de base pour comparer l’activité des composés. Les dosages biologiques des trois articles ont été faits par le même groupe de chercheurs, selon les mêmes procédures. Au départ, nous avons séparé la molécule en trois parties, comme le montre la Fig. 1. Nous notons que nous avons deux parties variables : la partie arylhydrazone R2, sur laquelle ont été observées la plupart des substitutions, et la partie R1, attachée à l’amine en position 1. La région qui ne varie pas est mise en évidence sur la Fig. 1.
Effet de tous les composés synthétisés sur des cultures de cellules Vero infectées par Toxoplasma gondii.
| Non traité (contrôle) | 0,01 | 0,1 | Traité 0,5 | (mM) 1,0 | 2,0 | 5,0 | 8,0 | 20,0 | ||
| Tenorio et al., 2005 [17] | a | 76 ± 9 | – | – | – | 4 ± 2 | – | – | – | – |
| b | 65 ± 12 | – | – | – | 5 ± 2 | – | – | – | – | |
| c | 81 ± 4 | – | – | – | 9 ± 5 | – | – | – | – | |
| d | 84 ± 3 | – | – | – | 9 ± 3 | – | – | – | – | |
| e | 89 ± 6 | – | – | – | 12 ± 4 | – | – | – | – | |
| f | 81 ± 4 | 8 ± 2 | ||||||||
| g | 76 ± 9 | 7 ± 3 | ||||||||
| h | 86 ± 4 | 17 ± 3 | ||||||||
| i | 84 ± 3 | 7 ± 3 | ||||||||
| j | 65 ± 15 | – | – | – | 7 ± 4 | – | – | – | – | |
| Aquino et al., 2008 [18] | a′ | 83 ± 6 | – | 82 ± 4 | – | – | 78 ± 10 | 32 ± 9 | 14 ± 1 | 0 |
| b′ | 78 ± 1 | – | 70 ± 5 | – | – | 35 ± 10 | 39 ± 7 | 21 ± 1 | 0 | |
| c′ | 61 ± 2 | – | 49 ± 14 | – | – | 33 ± 13 | 31 ± 5 | 12 ± 3 | 0 | |
| d′ | 59 ± 1 | – | 49 ± 7 | – | – | 38 ± 22 | 22 ± 6 | 5 ± 1 | 0 | |
| e′ | 57 ± 6 | – | 66 ± 10 | – | – | 40 ± 5 | 27 ± 10 | 23 ± 1 | 0 | |
| f′ | 93 ± 4 | – | 91 ± 3 | – | – | 28 ± 1 | 14 ± 1 | 30 ± 1 | 0 | |
| g′ | 56 ± 4 | – | 47 ± 13 | – | – | 35 ± 2 | 28 ± 10 | 20 ± 6 | 0 | |
| h′ | 80 ± 1 | – | 80 ± 11 | – | – | 20 ± 1 | 19 ± 1 | 3 ± 1 | 0 | |
| i′ | 74 ± 22 | – | 76 ± 31 | – | – | 36 ± 1 | 18 ± 6 | 13 ± 2 | 0 | |
| j′ | 70 ± 10 | – | 44 ± 2 | – | – | 61 ± 19 | 52 ± 12 | 24 ± 1 | 0 | |
| k′ | 61 ± 13 | – | 51 ± 18 | – | – | 37 ± 6 | 28 ± 18 | 3 ± 1 | 0 | |
| l′ | 64 ± 15 | – | 53 ± 17 | – | – | 35 ± 17 | 10 ± 3 | 6 ± 1 | 0 | |
| m′ | 70 ± 6 | – | 50 ± 4 | – | – | 29 ± 1 | 20 ± 7 | 12 ± 1 | 0 | |
| n′ | 83 ± 36 | – | 73 ± 19 | – | – | 41 ± 8 | 9 ± 4 | 4 ± 3 | 1 | |
| o′ | 81 ± 20 | – | 76 ± 10 | – | – | 72 ± 9 | 24 ± 16 | 23 ± 3 | 0 | |
| Gomes et al., 2012 [19] | a′′ | 75 ± 3 | 75 ± 4 | 35 ± 4 | 28 ± 1 | 0 | – | – | – | – |
| b′′ | 65 ± 4 | 46 ± 2 | 37 ± 3 | 0 | 0 | – | – | – | – | |
| c′′ | 78 ± 3 | 59 ± 2 | 42 ± 2 | 0 | 0 | – | – | – | – |
Cette même équipe de recherche qui a fait les tests avait, avant de commencer à travailler avec les thiosemicarbazones, décrit l’effet intracellulaire de l’hydroxyurée sur T. gondii [20] ainsi que sur la multiplication intracellulaire de T. gondii, Trypanosoma cruzi et Leishmania amazonensis [21]. L’hydroxyurée est similaire à la partie de la la thiosemicarbazone montrée sur la Fig. 1, mais une modification fondamentale réside dans le changement de l’atome O en S. Nous estimons que c’est cette partie de la molécule qui est responsable de l’activité de la thiosemicarbazone.
Cette estimation a été faite en vérifiant qu’une variation du substituant R1 de la thiosemicarbazone ne modifait pas l’activité des composés. Tenorio et al. [17] ont montré qu’en modifiant R1, l’activité demeurait très similaire pour tous les composés.
Par conséquent, il semble que ce qui peut ou non potentialiser l’activité de telle ou telle des 28 thiosemicarbazones est la partie arylhydrazone. Pour davantage de clarté dans l’analyse de la structure, une modification du substituant qui n’est pas attaché dans la partie arylhydrazone (à savoir R2) de a′ a seulement mis en évidence une réduction du pourcentage d’infection pour des concentrations élevées, de 5,0 mM et 8,0 mM. Pour tous les autres substituants testés dans cet article, nous présentons des résultats pertinents à des concentrations plus élevées, à l’exception du composé j′, pour lequel le groupement chlore est en position 3, qui a montré une réduction de l’infection d’environ 37,1 % à une concentration de 0,1 mM.
Gomes et al. [19] ont remplacé l’arylhydrazone par des groupes diméthoxy hydroxy et trihydroxy, ont modifié la position du groupe phényle et altéré les liaison CS et CO. Comme ce travail ne concerne que l’analyse des activités des thiosemicarbazones, on a observé que les trois composés sont cytotoxiques pour des concentrations intermédiaires, 0,5 mM et 1,0 mM, et que de bons résultats sont uniquement trouvés avec les faibles concentrations de l’ordre de 0,1 mM, mettant en évidence le composé a′′, avec une réduction de 53,3 %, et le composé c′′, avec une réduction de 46,1 % pour une concentration de 0,1 mM.
Toutefois, le résultat le plus important a été publié par Tenorio et al. [17]. Tous les composés nitrés substitués en positions ortho, méta et para, testés à une concentration de 1,0 mM, ont montré une réduction moyenne d’activité de 90 %, quelle que soit la position.
3 Conclusion
Les thiosemicarbazones constituent une famille importante de molécules en chimie médicinale, car elles présentent une efficacité signicative dans le traitement de plusieurs classes de maladies, et surtout de la toxoplasmose, alors les dérivés nitrés ont montré une diminution des infections de l’ordre de 90 % en 24 heures, comme indiqué dans les articles cités ci-dessus.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.