Approche synthétique efficace pour l’assemblage d’α-méthylène-γ-butyrolactones diversement fonctionnalisées

Gwenaëlle Liberge; Stéphane Lebrun; Axel Couture; Pierre Grandclaudon

doi:10.1016/j.crci.2011.03.006

Approche synthétique efficace pour l’assemblage d’α-méthylène-γ-butyrolactones diversement fonctionnalisées

Gwenaëlle Liberge ^1,² ; Stéphane Lebrun ^1,² ; Axel Couture ^1,³ ; Pierre Grandclaudon ^1,²

¹ Université Lille Nord de France, 59000 Lille, France
² EA CMF 4478, USTL, laboratoire de chimie organique physique, bâtiment C3(2), 59655 Villeneuve-d’Ascq, France
³ CNRS, UMR 8181 « UCCS », 59655 Villeneuve-d’Ascq, France

Comptes Rendus. Chimie, Volume 14 (2011) no. 10, pp. 916-926.

Résumés

Français
Anglais

Une voie de synthèse efficace vers une variété d’α-méthylène-γ-butyrolactones fonctionnalisées a été mise au point. Elle passe par l’élaboration initiale de l’unité lactonique munie des groupements fonctionnels aisément aménageables. L’originalité de la stratégie repose sur la séquence ultime déprotonation/méthoxyméthylation/β-élimination permettant l’introduction tardive de l’entité méthylénique exo et facilitant ainsi la transformation préalable des groupements fonctionnels pour donner accès aux produits ciblés.

A new synthetic approach for the elaboration of diversely functionalized α-methylene-γ-butyrolactones has been developed. The first step was the preliminary construction of the lactone ring system equipped with easily manageable functionalities. As the key step, the ultimate deprotonation/methoxymethylation/β-elimination sequence allowed installation of the exocyclic olefinic moiety and then permitted chemical transformation of the above-mentioned functionalities to complete the synthesis of the title compounds.

Métadonnées

Reçu le : 2011-01-25
Accepté le : 2011-03-23
Publié le : 2011-05-19

DOI : 10.1016/j.crci.2011.03.006

Mot clés : Lactones, Cyclisation, Transestérification, Énolate, Élimination
Keywords: Lactones, Cyclization, Transesterification, Enolate, Elimination

Affiliations des auteurs :

Gwenaëlle Liberge ^{1, 2} ; Stéphane Lebrun ^{1, 2} ; Axel Couture ^{1, 3} ; Pierre Grandclaudon ^{1, 2}

¹ Université Lille Nord de France, 59000 Lille, France
² EA CMF 4478, USTL, laboratoire de chimie organique physique, bâtiment C3(2), 59655 Villeneuve-d’Ascq, France
³ CNRS, UMR 8181 « UCCS », 59655 Villeneuve-d’Ascq, France

@article{CRCHIM_2011__14_10_916_0,
     author = {Gwena\"elle Liberge and St\'ephane Lebrun and Axel Couture and Pierre Grandclaudon},
     title = {Approche synth\'etique efficace pour l{\textquoteright}assemblage d{\textquoteright}\ensuremath{\alpha}-m\'ethyl\`ene-\ensuremath{\gamma}-butyrolactones diversement fonctionnalis\'ees},
     journal = {Comptes Rendus. Chimie},
     pages = {916--926},
     publisher = {Elsevier},
     volume = {14},
     number = {10},
     year = {2011},
     doi = {10.1016/j.crci.2011.03.006},
     language = {fr},
}

TY  - JOUR
AU  - Gwenaëlle Liberge
AU  - Stéphane Lebrun
AU  - Axel Couture
AU  - Pierre Grandclaudon
TI  - Approche synthétique efficace pour l’assemblage d’α-méthylène-γ-butyrolactones diversement fonctionnalisées
JO  - Comptes Rendus. Chimie
PY  - 2011
SP  - 916
EP  - 926
VL  - 14
IS  - 10
PB  - Elsevier
DO  - 10.1016/j.crci.2011.03.006
LA  - fr
ID  - CRCHIM_2011__14_10_916_0
ER  -

%0 Journal Article
%A Gwenaëlle Liberge
%A Stéphane Lebrun
%A Axel Couture
%A Pierre Grandclaudon
%T Approche synthétique efficace pour l’assemblage d’α-méthylène-γ-butyrolactones diversement fonctionnalisées
%J Comptes Rendus. Chimie
%D 2011
%P 916-926
%V 14
%N 10
%I Elsevier
%R 10.1016/j.crci.2011.03.006
%G fr
%F CRCHIM_2011__14_10_916_0

Gwenaëlle Liberge; Stéphane Lebrun; Axel Couture; Pierre Grandclaudon. Approche synthétique efficace pour l’assemblage d’α-méthylène-γ-butyrolactones diversement fonctionnalisées. Comptes Rendus. Chimie, Volume 14 (2011) no. 10, pp. 916-926. doi : 10.1016/j.crci.2011.03.006. https://comptes-rendus.academie-sciences.fr/chimie/articles/10.1016/j.crci.2011.03.006/

Version originale du texte intégral

1 Introduction

Le motif α-méthylène-γ-butyrolactone [dihydro-3-méthylène-2(3H)furanone] est présent dans de nombreux produits naturels possédant une large gamme d’activités biologiques [1]. Ces dernières sont principalement associées à la double liaison conjuguée qui agit comme un agent alkylant dans des réactions de type Michael avec des nucléophiles cellulaires biologiques ou des enzymes comportant des groupements thiols [2–5]. À titre d’exemple, la tulipaline A, la plus simple sous l’angle structural des α-méthylène-γ-butyrolactones (Fig. 1), présente comme la tulipaline B une activité antifongique [6]. D’autres modèles de structure un peu plus complexe peuvent être équipés en position β de divers groupements fonctionnels.

Fig. 1
Exemples d’α-méthylène-γ-butyrolactones décrites pour leurs propriétés et composés ciblés.

Une famille d’α-méthylène-γ-butyrolactones substituées en β par un groupement carboxyle et en γ par une chaîne alkyle saturée (ou insaturée ou comportant des unités aryles) a notamment vu le jour à partir de travaux s’inspirant des résultats obtenus pour la cérulénine, en particulier sur ses propriétés d’inhibiteur suicide non sélectif de la Fatty Acid Synthase (FAS) [7]. Les principaux représentants de cette série : la méthylénolactocine (Fig. 1, R = C₅H₁₁) [7,8], l’acide protolichesterinique (Fig. 1, R = C₁₃H₂₇) [7] et le C75 (Fig. 1, R = C₈H₁₇) [7,9], ont été testés comme agents anti-obésité ou en tant que cytotoxiques. Cette classe de composés est également connue pour ses propriétés antibactériennes : l’acide protolichesterinique, par exemple, est un inhibiteur de croissance des bactéries Gram+ [10]. L’un des inconvénients liés à la structure de ces lactones provient de la double liaison exocyclique qui peut s’isomériser pour conduire à une forme conjuguée plus stable. C’est pourquoi certains auteurs ont récemment envisagé de verrouiller en quelque sorte cette position exo en remplaçant l’hydrogène situé en β par un groupement, le plus souvent de type alkyle [11]. Cet aménagement structural devrait empêcher tout type d’isomérisation de la double liaison exo-endo des composés 1 sans altérer les propriétés liées à la structure.

Un certain nombre d’α-méthylène-γ-butyrolactones intègrent en β un carbone portant une fonction alcool libre ou dérivée (Fig. 1). La vernolepine est un cytotoxique [12] alors que l’heliangine possède des propriétés phytotoxiques [13a] et bloque la croissance des plantes en se liant au groupement thiol du récepteur de l’hormone de croissance [13].

La littérature reporte un grand nombre de méthodes de synthèses d’α-méthylène-γ-butyrolactones [1,14] qui trouvent très souvent leurs applications dans la synthèse de produits naturels tels que la méthylénolactocine [14]. Si l’on se limite aux techniques permettant un accès direct aux lactones comportant un groupement méthylène exocyclique en position α ainsi qu’une fonction (acide ou alcool primaire) en position β de la lactone, elles utilisent, pour l’essentiel, l’anhydride itaconique ou des esters de l’acide itaconique comme produits de départ [9,11]. Néanmoins, un certain nombre de stratégies plus complexes et généralement adaptées aux modèles ciblés utilisent des techniques variées : à titre d’exemples, ces techniques vont de la transformation de précurseurs furaniques [14e], à la cyclisation radicalaire [14j], à l’exploitation de dérivés organométalliques [14a,k,15] ou encore à la méthylènation à partir de précurseurs portant une fonction sulfure [16].

Dans cet article, nous proposons une stratégie de synthèse d’α-méthylène-γ-butyrolactones substituées en β par un groupement carboxyle 1 ou hydroxyméthyle 2 et en γ par une chaîne de type alkyle mais dont la structure est verrouillée par l’incorporation d’un groupe méthyle en position β. Contrairement aux récents travaux publiés sur la synthèse de ce type de dérivés 1 inspirés du C75 et utilisant au départ l’anhydride itaconique [11], cette approche synthétique repose sur la formation initiale du système lactonique incorporant les divers substituants ciblés 3 et propose d’incorporer la double liaison exocyclique en phase ultime de la synthèse (Schéma 1).

2 Résultats et discussion

La construction du système lactonique 3 [17], précurseur direct du composé 7, modèle clé dans l’élaboration des deux produits ciblés 1 et 2, représente la première phase de la synthèse. Elle passe par la préparation préalable des cétodiesters 4a–e qui incorporent tous les substituants choisis pour les systèmes ciblés, c’est-à-dire le groupe carboxyle provisoirement masqué sous la forme d’ester benzylique ainsi que les groupes méthyle et alkyle (R). Sur la base des travaux de Bjorkquist et al. [17a], les différents β-cétoesters 5a–e ont été, dans un premier temps, déprotonés par NaH et substitués par le bromoacétate d’éthyle pour fournir les cétodiesters 6a–e. Une deuxième séquence déprotonation par NaH/alkylation avec CH₃I donne un accès direct aux composés dérivés 4a–e (Schéma 2). La fonction cétone des produits 4a–e est alors réduite par du borohydrure de sodium et l’alcoolate généré intermédiairement attaque par réaction intramoléculaire la partie ester éthylique pour donner naissance aux lactones 3a–e (Schéma 2). Il est intéressant de noter qu’en présence d’éthanol utilisé comme solvant, on observe la formation des lactones cis–3a–e sous la forme d’un diastéréoisomère unique. L’obtention de ces composés est toutefois accompagnée de la formation d’une seconde lactone comportant une fonction ester d’éthyle qui peut s’expliquer par la présence d’éthanol qui provoque une réaction de transestérification au niveau de l’ester benzylique du diastéréoisomère minoritaire. Afin de contourner ce phénomène, des essais de cyclisation ont été effectués en utilisant le THF comme solvant et en ne conservant l’éthanol qu’en quantité stœchiométrique. Ces essais nous ont permis d’obtenir les lactones désirées 3a et 3e sous la forme d’un mélange des deux diastéréoisomères (séparables par chromatographie) dans lequel la forme cis reste largement prédominante (Schéma 2, Tableau 1). À partir de la lactone 3, l’introduction du méthylène exocyclique peut être réalisée par la séquence réactionnelle suivante :

• déprotonation en α de la fonction carbonyle, accompagnée de l’addition d’iodométhylméthyléther (MOMI) permettant l’introduction du groupement méthoxyméthyle ;
• réaction d’élimination en milieu basique pour générer la double liaison (Schéma 2).

R	Cétodiesters, Rdt (%)	Lactones, Rdt (%)
	8	4		3 (EtOH)^a	3 (THF)	5	9	1	10	11	2
a Me	85	47	Cis^b	55 (1)^c	70 (0,9)^c	75	60	78	90	75	55
			Trans^b		(0,1)^c	84	78	70	–	–	–

b Pr	84	57	Cis^b	44 (1)^b	–	68	75	80	85	61	53

c CH₂=CHCH₂CH₂	73	60	Cis^b	40 (1)^c	–	50	44	66	–	–	–

d n-C₅H₁₁	75	55	Cis^b	60 (1)^c	–	80	70	79	87	54	40

e n-C₈H₁₇	53	52	Cis^b	50 (1)^c	57 (0,8)^c	90	66	73	82	43	52

			Trans^b		(0,2)^c	55	64	57	–	–	–

^a Dans ce solvant un peu de lactone portant le groupe carboxylate d’éthyle accompagne la lactone 3.

^b Cis fait référence à (2S*,3S*), trans à (2S*,3R*).

^c La valeur entre parenthèses indique la fraction cis ou trans dans le mélange ; 1 correspond à un isomère unique.

Cette méthode permet l’obtention du groupement méthylène exocyclique en seulement deux étapes avec de bons rendements (Tableau 1) [18]. Lors de l’introduction du groupement méthoxyméthyle, un nouveau carbone asymétrique est généré. L’examen des spectres RMN ¹H et ¹³C réalisés sur les composés 7a–e révèle la présence d’un seul diastéréoisomère. L’addition d’iodométhylméthyléther sur l’énolate dérivant des γ-butyrolactones 3a–e est donc diastéréosélective. Cependant, la stéréochimie du diastéréoisomère formé n’a pu être déterminée et les études n’ont pas été poussées puisque la réaction d’élimination supprime ce centre asymétrique dans les composés insaturés 8a–e. La déprotection de l’acide est finalement réalisée par réaction de l’ester benzylique avec un excès de BCl₃ dans CH₂Cl₂ (Schéma 2). Cette stratégie originale nous a donc permis d’accéder à une série d’α-méthylène-γ-butyrolactones 1a–e substituées en β par un groupement carboxyle et en γ par une chaîne alkyle de taille variable mais dont la structure méthylène exocyclique est verrouillée par l’incorporation du groupe méthyle en position β, parmi lesquels le composé trans–1e, équivalent méthylé du C75 [11].

La stéréochimie des divers composés cycliques synthétisés a pu être déterminée à partir de l’analyse par diffraction des rayons X de l’acide 1b qui montre sans ambiguïté une configuration cis (Fig. 2). Une analyse des spectres de RMN ¹H des différents composés ne permet pas de mettre en évidence des glissements chimiques caractéristiques des diastéréoisomères hormis dans le cas des esters benzyliques 8a,e. Dans ce cas, les protons vinyliques apparaissent sous forme de singulets, les plus déblindés présentent des glissements pratiquement identiques pour les deux diastéréoisomères (δ = 6,27 ± 0,03 ppm) alors que les plus blindés résonnent pour les dérivés trans à des valeurs supérieures d’environ 0,10 ppm à celles des dérivés cis (δ_trans = 5,73 ± 0,03 ppm vs δ_cis = 5,59 ± 0,02 ppm).

Fig. 2
Représentation ORTEP de la structure cristalline de 1b. Sélection de données cristallographiques : C₁₀H₁₄O₄ ; M = 198,21 g.mol⁻¹ ; F(000) = 848 ; plaquettes incolores ; Dx = 1,312 g.cm⁻³ ; μ(Mo Kα) = 0,101 ; monoclinique C2/c ; a = 23,324(4) Å ; b = 7,4179(13) Å ; c = 11,782(2) Å ; α = 90,00 ; β = 99, 999(3) ; γ = 90,00 ; V = 2007,6(6) Å³ ; Z = 8 ; T = 100 K.

Avec les produits cis–7a,b,d,e en main, il est relativement aisé d’accéder aux α-méthylène-γ-butyrolactones cis–2a,b,d,e substituées en β par un groupement hydoxyméthyle et en γ par une chaîne alkyle mais comportant toujours un groupe méthyle en position β assurant le verrouillage de la structure méthylène exocyclique. La séquence réactionnelle que nous avons employée est décrite sur le Schéma 2. La création du motif oléfinique exo en phase ultime du processus réactionnel se révèle ici particulièrement judicieuse et adaptée. En effet, la réduction de la fonction acide carboxylique des composés 1a,b,d,e en alcool en présence de borane nécessiterait l’addition d’une séquence protection/déprotection de l’insaturation exocyclique pour éviter toute réaction d’hydroboration de la double liaison. C’est également le cas pour le composé cis–7c qui comporte une insaturation sur la chaîne R (R = CH₂CH₂CH = CH₂) et qui de ce fait a été écarté de l’étude. Ces opérations souvent fastidieuses sont de plus préjudiciables en termes de rendement. La fonction ester de benzyle de cis–7a,b,d,e est donc tout d’abord clivée par hydrogénation catalytique en présence de palladium pour conduire aux acides cis–9a,b,d,e. La fonction acide carboxylique ainsi libérée est ensuite soumise à une réduction en présence de deux équivalents de borane afin de générer la fonction alcool (composés cis–10a,b,d,e). La double liaison exocyclique est finalement créée, comme précédemment, par élimination dans le toluène à reflux en présence de DBU. Les différents modèles synthétisés par cette méthode ainsi que les rendements obtenus lors de ces trois étapes sont regroupés dans le Tableau 1.

3 Conclusion

La stratégie que nous avons développée pour assurer l’assemblage d’un certain nombre d’α-méthylène-γ-butyrolactones révèle une intéressante potentialité. En effet, il nous a été possible, grâce à cette approche, de synthétiser toute une série de γ-butyrolactones diversement substituées en β et γ avec, pour l’essentiel, une stéréochimie cis. Dans cette approche, la structure de type méthylène exocyclique a, en outre, été verrouillée par l’incorporation d’un méthyle en position β. Le groupement fonctionnel de type ester benzylique positionné en β sur le cycle lactonique s’est prêté à différentes transformations chimiques permettant l’obtention des acides carboxyliques ou des analogues hydroxyméthylés. L’introduction tardive du groupement méthylène exocyclique en position α sur le cycle lactonique facilite, en amont, les manipulations chimiques des groupements fonctionnels présents sur le cycle.

4 Partie expérimentale

4.1 Généralités

La silice MERCK, Geduran SI 60, 0,040–0,063 mm, a été utilisée pour les chromatographies sur colonne sous pression (chromatographie « éclair »). Le tétrahydrofurane (THF) pré-séché sur Na₂SO₄ a été distillé sur sodium benzophenone ketyl et sous atmosphère inerte (Ar) avant utilisation. Le dichlorométhane (CH₂Cl₂) et le toluène ont été distillés sur hydrure de calcium Les spectres de RMN du proton, du carbone ont été enregistrés sur un appareil BRUKER AM 300 WB (à 300 et 75 MHz respectivement) sur des solutions dans CDCl₃ utilisant le TMS comme référence interne. Les analyses élémentaires ont été réalisées à l’aide d’un appareil Carlo Erba CHNS 11110. Pour l’analyse par diffraction des rayons X, les intensités diffractées ont été collectées à 100 K à l’aide d’un diffractomètre trois cercles Bruker AXS SMART équipé d’un détecteur bidimensionnel CCD avec la radiation Kα du molybdène (λ = 0,71073 Å). Les collectes ont été réalisées en balayages ω et φ. La structure a été résolue par méthodes directes et cartes de série de Fournier-différence. La suite logicielle cristallographique SHELXTL a été utilisée pour tous les calculs [19].

Les β-cétoesters benzyliques 5a–e ont été préparés selon une méthode décrite dans la littérature [20].

4.2 Synthèse des cétodiesters 6a–e. Procédure générale

Une suspension de NaH (35 mmol), préalablement lavé au pentane, dans le THF (80 mL) est refroidie à 0 °C, puis une solution de cétoester 5a–e (30 mmol) dans le THF (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. L’agitation est maintenue ensuite pendant 1 h, à 20 °C. Le bromoacétate d’éthyle (33 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 h avant addition d’une solution saturée en NH₄Cl (30 mL). Le THF est ensuite éliminé sous pression réduite et la phase aqueuse est extraite à l’acétate d’éthyle (3 × 50 mL). Les phases organiques regroupées sont lavées à la saumure, puis séchées sur MgSO₄. Après élimination du solvant sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/hexanes, 20 :80).

4.2.1 2-Acetylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6a)

Huile [21]. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,21 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 2,29 (s, 3 H), 2,87 (dd, 1 H, J = 6,5, 17,3 Hz), 2,97 (dd, 1 H, J = 8,2, 17,3 Hz), 3,99–4,13 (m, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 7,25–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 29,9 (CH₃), 32,4 (CH₂), 54,6 (CH), 61,0 (CH₂), 67,5 (CH₂), 128,3 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 135,0 (C), 168,2 (CO), 171,2 (CO), 201,5 (CO).

4.2.2 2-Butanoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,83 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,21 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 1,56 (sext., 2 H, J = 7,3 Hz), 2,46–2,64 (m, 2 H), 2,82 (dd, 1 H, J = 6,3, 17,6 Hz), 2,97 (dd, 1 H, J = 8,1, 17,6 Hz), 3,99 (dd, 1 H, J = 6,3, 8,1 Hz), 4,08 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 5,10–5,20 (m, 2 H), 7,27–7,38 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,4 (CH₃), 14,1 (CH₃), 16,8 (CH₂), 32,4 (CH₂), 44,6 (CH₂), 54,0 (CH), 60,9 (CH₂), 67,4 (CH₂), 128,3 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,1 (C), 168,3 (CO), 171,2 (CO), 203,6 (CO). Analyse, calculé pour C₁₇H₂₂O₅ : C 66,65 ; H 7,24 ; trouvé : C 66,44 ; H 7,53 %.

4.2.3 2-Pent-4-enoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6c)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,22 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 2,26–2,34 (m, 2 H), 2,56-3,05 (m, 4 H), 4,02 (dd, 1 H, J = 6,4, 8,3 Hz), 4,10 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 4,92–5,02 (m, 2 H), 5,12–5,21 (m, 2 H), 5,66–5,79 (m, 1 H), 7,26–7,34 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,0 (CH₃), 27,3 (CH₂), 32,4 (CH₂), 41,9 (CH₂), 54,0 (CH), 61,0 (CH₂), 67,5 (CH₂), 115,4 (CH₂), 128,3 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 136,6 (CH), 135,0 (C), 168,2 (CO) 171,2 (CO) 202,9 (CO). Analyse, calculé pour C₁₈H₂₂O₅ : C 67,91 ; H 6,97 ; trouvé : C 68,22 ; H 7,24 %.

4.2.4 2-Hexanoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,85 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,09–1,32 (m, 7 H), 1,45–1,59 (m, 2 H), 1,60–2,70 (m, 2 H), 2,88 (dd, 1 H, J = 6,6, 17,6 Hz), 2,99 (dd, 1 H, J = 8,1, 17,6 Hz), 3,99–4,15 (m, 3 H), 5,11–5,21 (m, 2 H), 7,27–7,38 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,8 (CH₃), 14,0 (CH₃), 22,3 (CH₂), 22,9 (CH₂), 31,0 (CH₂), 32,4 (CH₂), 42,7 (CH₂), 54,0 (CH), 60,9 (CH₂), 67,3 (CH₂), 128,3 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,1 (C), 168,3 (CO), 171,2 (CO), 203,7 (CO). Analyse, calculé pour C₁₉H₂₆O₅ : C 68,24 ; H 7,84 ; trouvé : C 68,22 ; H 7,56 %.

4.2.5 2-Nonanoyl-succinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,88 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,16–1,29 (m, 13 H), 1,50–1,58 (m, 2 H), 2,46–2,70 (m, 2 H), 2,83 (dd, 1H, J = 6,4, 17,6 Hz), 2,98 (dd, 1 H, J = 8,1, 17,6 Hz), 4,01 (dd, 1 H, J = 6,4, 8,1 Hz), 4,10 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 5,12–5,21 (m, 2 H), 7,26-7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (2 × CH₃), 22,6 (CH₂), 23,3 (CH₂), 28,9 (CH₂), 29,1 (CH₂), 29,3 (CH₂), 31,8 (CH₂), 32,4 (CH₂), 42,8 (CH₂), 54,0 (CH), 61,0 (CH₂), 67,4 (CH₂), 128,3 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,1 (C) 168,4 (CO) 171,3 (CO) 203,8 (CO). Analyse, calculé pour C₂₂H₃₂O₅ : C 70,18 ; H 8,57 ; trouvé : C 70,35 ; H 8,49 %.

4.3 Synthèse des cétodiesters 4a-e. Procédure générale

Selon un mode opératoire identique à celui de la préparation des composés 6a–e. Cependant, après addition de CH₃I, le milieu réactionnel est mis à reflux pendant 4 h.

4.3.1 2-Acetyl-2-methylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,16 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 1,47 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,82 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 2,93 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 4,03 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 5,09–5,18 (m, 2 H), 7,24-7,35 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,0 (CH₃), 20,2 (CH₃), 26,2 (CH₃), 39,9 (CH₂), 57,5 (C), 60,7 (CH₂), 67,4 (CH₂), 128,3 (CH), 128,4 (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 170,7 (CO), 171,6 (CO), 204,2 (CO). Analyse, calculé pour C₁₆H₂₀O₅ : C 65,74 ; H 6,90 ; trouvé : C 65,48 ; H 7,02 %.

4.3.2 2-Butanoyl-2-methylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,76 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,17 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 1,47 (s, 3 H), 1,40–1,56 (m, 2 H), 2,30–2,48 (m, 2 H), 2,82 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 2,94 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 4,04 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 5,14 (s, 2 H), 7,26–7,39 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,4 (CH₃), 14,0 (CH₃), 16,9 (CH₂), 20,1 (CH₃), 39,9 (CH₂), 40,1 (CH₂), 57,4 (C), 60,7 (CH₂), 67,3 (CH₂), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 170,8 (CO), 171,7 (CO) 206,2 (CO). Analyse, calculé pour C₁₈H₂₄O₅ : C 67,48 ; H 7,55 ; trouvé : C 67,29 ; H 7,68 %.

4.3.3 2-Methyl-2-pent-4-enoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester(4c)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,17 (t, 2 H, J = 7,1 Hz), 1,55 (s, 3 H), 2,20–2,27 (m, 2 H), 2,48–2,60 (m, 2 H), 2,85 (d, 1 H, J = 16,9 Hz), 2,94 (d, 1 H, J =16,9 Hz), 4,05 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 4,88-4,97 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,61–5,74 (m, 1 H), 7,24–7,38 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,0 (CH₃), 20,2 (CH₃), 27,6 (CH₂), 37,6 (CH₂), 40,0 (CH₂), 57,3 (C), 60,7 (CH₂), 67,4 (CH), 115,3 (CH₂), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 136,8 (CH), 136,8 (C), 170,7 (CO) 171,6 (CO) 205,5 (CO). Analyse, calculé pour C₁₉H₂₄O₅ : C 68,66 ; H 7,28 ; trouvé : C 68,86 ; H 7,19 %.

4.3.4 2-Hexanoyl-2-methylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,82 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 1,09–1,24 (m, 7 H), 1,41–1,50 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 2,37–2,49 (m, 2 H), 2,82 (d, 1 H, J = 16,6 Hz), 2,92 (d, 1 H J = 16,6 Hz), 4,04 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 5,14 (s, 2 H), 7,25-7,36 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 14,0 (CH₃), 20,1 (CH₃), 22,4 (CH₂), 23,2 (CH₂), 31,1 (CH₂), 38,2 (CH₂), 40,0 (CH₂), 57,4 (C), 60,7 (CH₂), 67,3 (CH₂), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 170,7 (CO), 171,7 (CO), 206,3 (CO). Analyse, calculé pour C₂₀H₂₈O₅ : C 68,94 ; H 8,10 ; trouvé : C 68,80 ; H 8,14 %.

4.3.5 2-Methyl-2-nonanoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,88 (t, 3 H, J = 6,9 Hz), 1,10–1,32 (m, 13 H), 1,45–1,54 (m, 2 H), 1,50 (s, 3 H), 2,33–2,54 (m, 2 H), 2,85 (d, 1 H, J = 16,7 Hz), 2,97 (d, 1 H, J = 16,7 Hz), 4,07 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 5,17 (s, 2 H), 7,28–7,37 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (2 × CH₃), 20,1 (CH₃), 22,6 (CH₂), 23,6 (CH₂), 29,0 (CH₂), 29,1 (CH₂), 29,3 (CH₂), 31,8 (CH₂), 38,3 (CH₂), 39,9 (CH₂), 57,4 (C), 60,7 (CH₂), 67,3 (CH₂), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 170,8 (CO), 171,7 (CO), 206,4 (CO). Analyse, calculé pour C₂₃H₃₄O₅ : C 70,74 ; H 8,78 ; trouvé : C 70,68 ; H 8,49 %.

4.4 Synthèse des lactones 3a–e. Procédure générale

NaBH₄ (8 mmol) est ajouté par portion à une solution de cétodiester 4a–e (8 mmol) dans EtOH (200 mL) ou dans un mélange THF (200 mL) EtOH (7 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 h. Une solution saturée en NH₄Cl (20 mL) est ajoutée puis le solvant est éliminé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite à l’acétate d’éthyle (3 × 70 mL). Les phases organiques regroupées sont lavées à la saumure, puis séchées (MgSO₄). Après élimination du solvant sous pression réduite, le brut est purifié ou fractionné (réaction dans le THF : produits cis–3a et trans–3a, cis–3e et trans–3e) par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/éther de pétrole, 10:90).

4.4.1 (2S,3S)-2,3-Dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–3a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,12 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,33 (s, 3 H), 2,33 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 2,95 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 4,28 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,10 (s, 2 H), 7,20–7,44 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,7 (CH₃), 21,2 (CH₃), 39,5 (CH₂), 50,1 (C), 67,1 (CH₂), 82,9 (CH), 128,3 (CH), 128,5, (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 172,2 (CO), 174,7 (CO). Analyse, calculé pour C₁₄H₁₆O₄ : C 67,73 ; H 6,50 ; trouvé : C 67,56 ; H 6,79 %.

4.4.2 (2S,3R)-2,3-Dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–3a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,27 (s, 3 H), 1,32 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 2,41 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 3,09 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 4,72 (q, 1 H, J = 6,5 Hz), 5,13 (s, 2 H), 7,28–7,34 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,0 (CH₃), 17,5 (CH₃), 40,6 (CH₂), 49,1 (C), 67,3 (CH₂), 80,1 (CH), 128,1 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 135,2 (C), 172,9 (CO), 174,1 (CO).

4.4.3 (2S,3S)-3-Methyl-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (3b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,81 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,88–1,60 (m, 7 H), 2,38 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 3,01 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 4,15 (dd, 1 H, J = 2,6, 10,0 Hz), 5,16 (s, 2 H), 7,26–7,38 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,7 (CH₃), 19,6 (CH₃), 21,6 (CH₂), 32,5 (CH₂), 39,9 (CH₂), 52,4, (C), 67,2 (CH₂), 87,0 (CH), 128,5 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,1 (C), 172,2 (CO), 174,7 (CO). Analyse, calculé pour C₁₆H₂₀O₄ : C 69,54 ; H 7,30 ; trouvé : C 69,23 ; H 7,08 %.

4.4.4 (2S,3S)-2-(But-3-enyl)-3-methyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (3c)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1-10-1,60 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 2,00–2,30 (m, 2 H), 2,39 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 3,02 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 4,17 (dd, 1 H, J = 2,7, 10,8 Hz), 4,93–4,95 (m, 1 H), 4,99–5,01 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 5,59–5,74 (m, 1 H), 7,30–7,38 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 21,6 (CH₃), 29,7 (CH₂), 30,2 (CH₂), 39,9 (CH₂), 49,7 (C), 67,3 (CH₂), 86,2 (CH), 116,0 (CH₂), 128,4 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 136,6 (CH), 135,0 (C), 172,2 (CO), 174,7 (CO). Analyse, calculé pour C₁₇H₂₀O₄ : C 70,81 ; H 6,99 ; trouvé : C 70,55 ; H 7,08 %.

4.4.5 (2S,3S)-3-Methyl-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (3d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,82 (t, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,13–1,68 (m, 8 H), 1,41 (s, 3 H), 2,39 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 3,02 (d, 1 H, J = 17,3 Hz), 4,14 (dd, 1 H, J = 2,4, 10,0 Hz), 5,16 (s, 2 H), 7,26–7,38 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,0 (CH₃), 21,5 (CH₃), 22,3 (CH₂), 26,0 (CH₂), 30,4 (CH₂), 31,3 (CH₂), 40,0 (CH₂), 49,8 (C), 67,2 (CH₂), 87,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (C), 135,1 (C), 172,4 (CO), 175,2 (CO). Analyse, calculé pour C₁₈H₂₄O₄ : C 71,03 ; H 7,95 ; trouvé : C 69,90 ; H 7,7 %.

4.4.6 (2S,3S)-3-Methyl-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–3e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,88 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,12–1,32 (m, 12 H), 1,38-1,54 (m, 2 H), 1,43 (s, 3 H), 2,40 (d, 1 H, J = 17,1 Hz), 3,05 (d, 1 H, J = 17,1 Hz), 4,16 (dd, 1 H, J = 2,4, 10,0 Hz), 5,18 (s, 2 H), 7,31-7,39 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 21,7 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,3 (CH₂), 29,1 (2 × CH₂), 29,2 (CH₂), 30,6 (CH₂), 31,8 (CH₂), 39,9 (CH₂), 49,7 (C), 67,2 (CH₂), 87,2 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 135,1 (C), 172,2 (CO), 174,7 (CO). Analyse, calculé pour C₂₁H₃₀O₄ : C 72,80 ; H 8,73 ; trouvé : C 72,59 ; H 8,90 %.

4.4.7 (2S,3R)-3-Methyl-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–3e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,80–0,90 (m, 3 H), 1,10–1,60 (m, 14 H), 1,28 (s, 3 H), 2,42 (d, 1 H, J = 17,2 Hz), 3,11 (d, 1 H, J = 17,2 Hz), 4,53–4,58 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 7,28–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 17,3 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,2 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,3 (CH₂), 29,4 (CH₂), 29,8 (CH₂), 31,8 (CH₂), 41,4 (CH₂), 49,1 (C), 67,4 (CH₂), 84,3 (CH), 128,2 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 135,2 (C), 172,9 (CO), 174,2 (CO).

4.5 Synthèse des éthers 7 par alkylation des lactones 3. Procédure générale

Une solution de LHMDS (1,1 équivalent ; 1 M dans le THF) est ajoutée goutte à goutte, sous azote et à –78 °C, à une solution de lactone 3 (1 mmol) dans le THF (30 mL). Après agitation pendant 1 h à –78 °C, l’iodométhylméthyléther (MOMI, 2 mmol) est ajouté et la solution est maintenue sous agitation à –78 °C pendant 1 h. Une solution saturée en NH₄Cl (10 mL) est ajoutée et après retour à 20 °C, le mélange est extrait à l’acétate d’éthyle (3 × 20 mL). Les phases organiques regroupées sont lavées à la saumure puis séchées (MgSO₄). Après évaporation des solvants sous pression réduite, le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/éther de pétrole, 20:80).

4.5.1 (2S,3S)-4-(Methoxymethyl)-2,3-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–7a)

F = 62–63 °C. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,17 (d, 3 H, J =6,6 Hz), 1,40 (s, 3 H), 3,25 (dd, 1 H, J = 3,4, 5,6 Hz), 3,31 (s, 3 H), 3,64 (dd, 1 H, J = 3,4, 10,0 Hz), 3,71 (dd, 1 H, J = 5,6, 10,0 Hz), 4,42 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,18 (s, 1 H), 7,19–7,37 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,9 (CH₃), 16,1 (CH₃), 47,5 (CH), 52,1 (C), 59,0 (CH₃), 67,2 (CH₂), 68,9 (CH₂), 82,6 (CH), 128,3 (CH), 128,4 (CH), 128,6 (CH), 135,1 (C), 172,4 (CO), 175,8 (CO). Analyse, calculé pour C₁₆H₂₀O₅ : C 65,74 ; H 6,90 ; trouvé : C 66,00,59 ; H 6,69 %.

4.5.2 (2S,3R)-4-(Methoxymethyl)-2,3-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–7a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,25-1,35 (m, 6 H), 2,52–2,60 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,58–3,67 (m, 2 H), 4,99 (q, 1 H, J = 6,5 Hz), 5,15 (s, 2H), 7,24–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,0 (CH₃), 19,7 (CH₃), 50,5 (C), 52,7 (CH), 58,9 (CH₃), 66,9 (CH₂), 69,9 (CH₂), 79,3 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 135,3 (C), 172,3 (CO), 175,6 (CO).

4.5.3 (2S,3S)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (7b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,82 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,20–1,60 (m, 4 H), 1,40 (s, 3 H), 3,21 (dd, 1 H, J = 3,4, 5,6 Hz), 3,30 (s, 3 H), 3,64 (dd, 1 H, J = 3,4, 10,0 Hz), 3,71 (dd, 1 H, J = 5,6, 10,0 Hz), 4,19–4,23 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 7,30–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,7 (CH₃), 16,2 (CH₃), 19,7 (CH₂), 32,7 (CH₂), 47,9 (CH), 51,8 (C), 59,0 (CH₃), 67,1 (CH₂), 69,0 (CH₂), 86,6 (CH), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 172,5 (CO), 176,0 (CO). Analyse, calculé pour C₁₈H₂₄O₅ : C 67,48 ; H 7,55 ; trouvé : C 67,22 ; H 7,39 %.

4.5.4 (2S,3S)-2-(But-3-enyl)-4-(methoxymethyl)-3-methyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (7c)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,10–1,60 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,99–2,16 (m, 1 H), 2,18–2,55 (m, 1 H), 3,18 (dd, 1 H, J = 3,3, 5,2 Hz), 3,27 (s, 3 H), 3,60 (dd, 1 H, J = 3,3, 10,0 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 5,2, 10,0, Hz), 4,20 (dd, 1 H, J = 3,5, 10,3 Hz), 4,91–4,96 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,57–5,73 (m, 1 H), 7,20–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 29,9 (CH₂), 30,5 (CH₂), 48,0 (CH), 51,7 (CH), 59,0 (CH₃), 67,2 (CH₂), 69,0 (CH₂), 85,9 (CH), 115,7 (CH₂), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,1 (C), 136,8 (CH), 172,4 (CO), 175,9 (CO). Analyse, calculé pour C₁₉H₂₄O₅ : C 68,66 ; H 7,28 ; trouvé : C 68,69 ; H 7,54 %.

4.5.5 (2S,3S)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (7d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,79 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,02–1,56 (m, 8H), 1,34 (s, 3 H), 3,13 (dd, 1 H, J = 3,2, 5,4 Hz), 3,24 (s, 3 H), 3,55–3,65 (m, 2 H), 4,12–4,16 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,22–7,34 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 16,1 (CH₃), 22,3 (CH₂), 26,1 (CH₂), 30,5 (CH₂), 31,3 (CH₂), 48,0 (CH), 51,7 (C), 58,9 (CH₃), 67,0 (CH₂), 69,0 (CH₂), 86,8 (CH), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 172,5 (CO), 175,9 (CO). Analyse, calculé pour C₂₀H₂₈O₅ : C 68,94 ; H 8,10 ; trouvé : C 69,20 ; H 8,21 %.

4.5.6 (2S,3S)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–7e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,88 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,12–1,54 (m, 14 H), 1,40 (s, 3 H), 3,20 (dd, 1 H, J = 3,3, 5,6 Hz), 3,31 (s, 3 H), 3,64 (dd, 1 H, J = 3,3, 10,0 Hz), 3,71 (dd, 1 H, J = 5,6, 10,0 Hz), 4,20 (dd, 1 H, J = 3,2, 9,3 Hz), 5,17 (s, 2 H), 7,30–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 16,2 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,4 (CH₂), 29,1 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,3 (CH₂), 30,7 (CH₂), 31,8 (CH₂), 48,0 (C), 51,8 (C), 59,0 (CH₃), 67,1 (CH₂), 69,0 (CH₂), 86,9 (CH), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 135,2 (C), 172,5 (CO), 176,0 (CO). Analyse, calculé pour C₂₂H₃₀O₄ : C 73,71 ; H 8,44 ; trouvé : C 73,50 ; H 8,69 %.

4.5.7 (2S,3R)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–7e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,86 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1,10–1,45 (m, 14 H), 1,32 (s, 3 H), 2,58 (t, 1 H, J = 4,2 Hz), 3,07 (s, 3 H), 3,62 (d, 2 H, J = 4,2 Hz), 4,79–4,84 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 7,28–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 19,8 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,6 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,4 (2 × CH₂), 30,0 (CH₂), 31,8 (CH₂), 50,4 (C), 53,1 (CH), 58,9 (CH₃), 66,9 (CH₂), 69,9 (CH₂), 83,5 (CH), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 128,7 (CH), 135,3 (C), 172,3 (CO), 175,6 (CO).

4.6 Synthèse des α-méthylène-γ-butyrolactones 8a-e. Procédure générale

Un mélange de lactone 7a-e (2 mmol) et DBU (2 mmol) dans le toluène (30 mL) est porté à reflux pendant 4 h. Après refroidissement à température ambiante, le toluène est éliminé sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/éther de pétrole, 20:80).

4.6.1 (2S,3S)-2,3-Dimethyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–8a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,24 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,45 (s, 3 H), 4,24 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,08–5,18 (m, 2 H), 5,61 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 7,22–7,37 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,4 (CH₃), 20,0 (CH₃), 53,0 (C), 67,1 (CH₂), 81,6 (CH), 122,1 (CH₂), 128,1 (CH), 128,4 (CH), 128,6 (CH), 135,0 (C), 140,4 (C), 169,0 (CO), 170,8 (CO). Analyse, calculé pour C₁₅H₁₆O₄ : C 69,22 ; H 6,20 ; trouvé : C 69,07 ; H 6,49 %.

4.6.2 (2S,3R)-2,3-Dimethyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–8a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,31 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 1,38 (s, 3 H), 4,98 (q, 1 H, J = 6,5 Hz), 5,15 (s, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 7,20–7,35 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 16,0 (CH₃), 19,4 (CH₃), 51,9 (C), 67,6 (CH₂), 78,5 (CH), 123,8 (CH₂), 128,1 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 135,1 (C), 139,6 (C), 168,4 (CO), 171,7 (CO).

4.6.3 (2S,3S)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (8b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,82 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,30–1,70 (m, 4 H), 1,47 (s, 3 H), 4,07 (dd, 1 H, J = 3,4, 9,0 Hz), 5,10 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 5,18 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 5,59 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 7,25–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,7 (CH₃), 19,6 (CH₂), 20,1 (CH₃), 32,2 (CH₂), 52,5 (C), 67,1 (CH₂), 85,6 (CH), 121,6 (CH₂), 128,2 (CH), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 135,0 (C), 140,7 (C), 169,1 (CO), 170,9 (CO). Analyse, calculé pour C₁₇H₂₀O₄ : C 70,81 ; H 6,99 ; trouvé : C 70,76 ; H 6,80 %.

4.6.4 (2S,3S)-2-(But-3-enyl)-3-methyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (8c)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,15–1,60 (m, 2 H), 1,45 (s, 3 H), 2,03–2,15 (m, 1 H), 2,20–2,31 (m, 1 H), 4,08 (dd, 1H, J = 3,4, 9,8 Hz), 4,93–4,98 (m, 2 H), 5,07–5,18 (m, 2 H), 5,55–5,70 (m, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 7,20–7,35 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 20,1 (CH₃), 29,4 (CH₂), 30,1 52,5 (C), (CH₂), 67,1 (CH₂), 84,5 (CH), 116,0 (CH₂), 121,9 (CH₂), 128,2 (CH), 128,5 (CH), 128,6 (CH), 136,5 (CH), 135,0 (C), 140,5 (C), 169,0 (CO), 170,9 (CO). Analyse, calculé pour C₁₈H₂₀O₄ : C 71,98 ; H 6,71 ; trouvé : C 72,22 ; H 6,67 %.

4.6.5 (2S,3S)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (8d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,81 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,08–1,60 (m, 8 H), 1,44 (s, 3 H), 4,03 (dd, 1 H, J =2,9, 9,3 Hz), 5,06 (d, 1 H, J = 12,3 Hz), 5,14 (d, 1 H, J = 12,3 Hz), 5,57 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 7,22–7,36 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 20,2 (CH₃), 22,3 (CH₂), 25,9 (CH₂), 30,1 (CH₂), 31,3 (CH₂), 52,5 (C), 67,1 (CH₂), 85,8 (CH), 121,6 (CH₂), 128,3 (CH), 128,4 (CH), 128,6 (CH), 135,0 (C), 140,7 (C), 169,1 (CO), 170,9 (CO). Analyse, calculé pour C₁₉H₂₄O₄ : C 72,13 ; H 7,65 ; trouvé : C 71,85 ; H 7,38 %.

4.6.6 (2S,3S)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–8e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,88 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1,10–1,64 (m, 14 H), 1,47 (s, 3 H), 4,06 (dd, 1 H, J = 2,8, 9,2 Hz), 5,09 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 5,18 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 5,60 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 7,22–7,38 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,0 (CH₃), 20,1 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,2 (CH₂), 29,1 (2 × CH₂), 29,2 (CH₂), 30,2 (CH₂), 31,8 (CH₂), 52,5 (C), 67,1 (CH₂), 85,8 (CH), 121,6 (CH₂), 128,2 (CH), 128,4 (CH), 128,5 (CH), 135,0 (C), 140,7 (C), 169,0 (CO), 170,9 (CO). Analyse, calculé pour C₂₃H₃₄O₅ : C 70,74 ; H 8,78 ; trouvé : C 70,79 ; H 8,54 %.

4.6.7 (2S,3R)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–8e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,86 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 1,20–1,60 (m, 14 H), 1,37 (s, 3 H), 4,76–4,81 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,26–7,40 (m, 5 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 19,4 (CH₃), 22,6 (CH₂), 25,9 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,3 (CH₂), 29,4 (CH₂), 30,5 (CH₂), 31,8 (CH₂), 52,0 (C), 67,9 (CH₂), 82,3 (C), 123,1 (CH₂), 128,1 (CH), 128,6 (CH), 128,7 (CH), 135,1 (C), 140,3 (C), 168,4 (CO), 171,7 (CO).

4.7 Synthèse des β-carboxy-α-méthylène-γ-butyrolactones 1a–e. Procédure générale

Une solution de BCl₃ (1,84 mmol, 1,84 mL, 1 M dans CH₂Cl₂) est ajoutée à une solution de lactone d’ester 8a–e (0,56 mmol) dans CH₂Cl (10 mL) à –30 °C. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et l’agitation est maintenue pendant une nuit. Après addition d’eau glacée (5 mL), la phase aqueuse est extraite avec CH₂Cl₂ (2 × 10 mL). Les phases organiques regroupées sont extraites par une solution saturée en NaHCO₃ (3 × 20 mL). Les phases aqueuses regroupées et acidifiées (HCl, pH = 1) sont extraites à l’acétate d’éthyle (3 × 10 mL). Après séchage sur Na₂SO₄ et élimination du solvant sous pression réduite, les acides bruts 1a–e sont recristallisés dans un mélange hexane/toluène.

4.7.1 (2S,3S)-2,3-Dimethyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (cis–1a)

Cristaux blancs, F = 98–99 °C. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,44 (d, 3 H, J = 6,4 Hz), 1,48 (s, 3 H), 4,31 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 5,72 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,6 (CH₃), 20,0 (CH₃), 52,9 (C), 81,4 (CH), 123,0 (CH₂), 139,9 (C), 168,9 (CO), 176,0 (CO). Analyse, calculé pour C₈H₁₀O₄ : C 56,47 ; H 5,92 ; trouvé : C 56,39 ; H 5,78 %.

4.7.2 (2S,3R)-2,3-Dimethyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (trans–1a)

Solide amorphe. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,34 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 1,39 (s, 3 H), 4,97 (q, 1 H, J = 6,5 Hz), 5,88 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 9,48 (br s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,9 (CH₃), 19,4 (CH₃), 52,1 (C), 79,8 (CH), 124,0 (CH₂), 139,6 (C), 168,6 (CO), 173,0 (CO).

4.7.3 (2S,3S)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid (1b)

Cristaux blancs, F = 126–127 °C. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,93 (t, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,30–1,90 (m, 7 H), 4,09–4,13 (m, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 10,83 (br s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,7 (CH₃), 19,6 (CH₂), 19,8 (CH₃), 32,2 (CH₂), 52,5 (C), 85,4 (CH), 122,6 (CH₂), 140,3 (C), 169,4 (CO), 176,5 (CO). Analyse, calculé pour C₁₀H₁₄O₄ : C 60,59 ; H 7,12 ; trouvé : C 60,38 ; H 7,01 %.

4.7.4 (2S,3S)-2-But-3-enyl-3-methyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (1c)

Cristaux blancs, F = 92–93 °C. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,47 (s, 3 H), 1,70–1,85 (m, 2 H), 2,14–2,26 (m, 1 H), 2,32–2,44 (m, 1 H), 4,14 (dd, 1 H, J = 3,7, 9,5 Hz), 5,01–5,10 (m, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 5,72–5,84 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 8,21 (br s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 19,9 (CH₃), 29,5 (CH₂), 30,2 (CH₂), 52,4 (C), 84,5 (CH), 116,3 (CH₂), 122,8 (CH₂), 136,5 (CH), 140,1 (C), 169,2 (CO), 176,1 (CO). Analyse, calculé pour C₁₁H₁₄O₄ : C 62,85 ; H 6,71 ; trouvé : C 63,14 ; H 6,57 %.

4.7.5 (2S,3S)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid (1d)

Solide amorphe. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,86 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 1,22–1,72 (m, 8 H), 1,46 (s, 3 H), 4,09–4,13 (m, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 10,79 (brs, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 19,9 (CH₃), 22,4 (CH₂), 26,0 (CH₂), 30,2 (CH₂), 31,4 (CH₂), 52,5 (C), 85,6 (CH), 122,7 (CH₂), 140,2 (C), 169,2 (CO), 176,5 (CO). Analyse, calculé pour C₁₂H₁₈O₄ : C 63,70 ; H 8,02 ; trouvé : C 63,41 ; H 7,84 %.

4.7.6 (2S,3S)-3-Methyl-4-methylidene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (cis–1e)

Cristaux blancs, F = 94–95 °C. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,88 (t, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,20–1,74 (m, 14 H), 1,49 (s, 3 H), 4,12–4,16 (m, 1 H), 5,71 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 10,72 (br s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 19,9 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,3 (CH₂), 29,1 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,3 (CH₂), 30,3 (CH₂), 31,8 (CH₂), 52,5 (C), 85,6 (CH), 122,6 (CH₂), 140,2 (C), 169,2 (CO), 176,5 (CO). Analyse, calculé pour C₁₅H₂₄O₄ : C 67,14 ; H 9,01 ; trouvé : C 67,25 ; H 8,74 %.

4.7.7 (2S,3S)-3-Methyl-4-methylidene-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (trans–1e)

Solide amorphe. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,80–0,90 (m, 3 H), 1,20–1,60 (m, 14 H), 1,42 (s, 3 H), 4,78–4,90 (m, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 8,70 (brs, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 19,5 (CH₃), 22,6 (CH₂), 25,9 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,3 (CH₂), 29,4 (CH₂), 30,5 (CH₂), 31,8 (CH₂), 51,8 (C), 82,2 (CH), 123,9 (CH₂), 139,6 (C), 168,4 (CO), 172,7 (CO).

4.8 Synthèse des acides carboxyliques 9a,b,d,e. Procédure générale

Une solution des esters 7a,b,d,e (2 mmol) dans EtOH (50 mL) contenant Pd/C (5–10 mg, 10 %,) est agitée sous atmosphère d’H₂ (1 atm) pendant 12 h. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par addition d’Et₂O (100 mL) et filtré sur Celite^®. Les solvants sont éliminés sous pression réduite et le résidu est dissous dans une solution saturée en NaHCO₃ (30 mL). La solution est lavée par extraction par Et₂O (2 × 10 mL), puis acidifiée (HCl, pH = 1). La phase aqueuse est ensuite extraite par CH₂Cl₂ (3 × 20 mL). Les phases organiques regroupées sont lavées à la saumure et séchées (MgSO₄), puis le solvant est éliminé sous pression réduite pour fournir les acides 9a,b,d,e.

4.8.1 (2S,3R)-4-(Methoxymethyl)-2,3-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (9a)

Cristaux blancs, F = 76–77 °C. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,34 (m, 6 H), 3,10–3,40 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 3,60–3,80 (m, 2 H), 4,35–3,50 (m, 1 H), 10,68 (brs, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,9 (2 × CH₃), 59,1 (CH₃), 47,4 (CH), 52,1 (C), 68,9 (CH₂), 82,5 (CH), 175,9 (CO), 177,9 (CO). Analyse, calculé pour C₉H₁₄O₅ : C 53,46 ; H 6,98 ; trouvé : C 53,28 ; H 7,05 %.

4.8.2 (2S,3S)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid (9b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,93–0,96 (m, 3 H), 1,40–1,70 (m, 4 H), 1,41 (s, 3 H), 3,22–3,24 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,68 (dd, 1 H, J = 3,2, 10,0 Hz), 3,75 (dd, 1 H, J = 5,4, 10,0 Hz), 4,27–4,32 (m, 1 H), 10,99 (brs, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,7 (CH₃), 15,7 (CH₃), 19,7 (CH₂), 32,5 (CH₂), 47,9 (CH), 51,6 (C), 58,9 (CH₃), 68,9 (CH₂), 86,5 (CH), 176,5 (CO), 177,8 (CO). Analyse, calculé pour C₁₁H₁₈O₅ : C 57,38 ; H 7,88 ; trouvé : C 57,43 ; H 7,59 %.

4.8.3 (2S,3S)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid (9d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,80–0,90 (m, 3 H), 1,10–1,60 (m, 8 H), 1,37 (s, 3 H), 3,17–3,20 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 3,63–3,71 (m, 2 H), 4,19–4,26 (m, 1 H), 10,38 (brs, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 16,0 (CH₃), 22,4 (CH₂), 26,2 (CH₂), 30,6 (CH₂), 31,4 (CH₂), 47,9 (CH), 51,8 (C), 59,1 (CH₃), 68,9 (CH₂), 86,6 (CH), 176,0 (CO), 178,2 (CO). Analyse, calculé pour C₁₃H₂₂O₅ : C 60,45 ; H 8,58 ; trouvé : C 60,17 ; H 8,42 %.

4.8.4 (2S,3S)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid (9e)

Cristaux blancs, F = 57–58 °C. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,75–0,90 (m, 3 H), 1,10–1,60 (m, 14 H), 1,36 (s, 3 H), 3,10-3,20 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 3,61–3,68 (m, 2 H), 4,12–4,24 (m, 1 H), 10,31 (brs, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 15,9 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,5 (CH₂), 29,1 (CH₂), 29,3 (CH₂), 29,4 (CH₂), 30,6 (CH₂), 31,8 (CH₂), 47,9 (CH), 51,8 (C), 59,0 (CH₃), 68,9 (CH₂), 86,7 (CH), 176,2 (CO), 178,2 (CO). Analyse, calculé pour C₁₆H₂₈O₅ : C 63,97 ; H 9,40 ; trouvé : C 64,23 ; H 9,17 %.

4.9 Synthèse des alcools 10a,b,d,e. Procédure générale

Une solution de BH₃.THF (1,6 mmol, 1,6 mL, 1 M dans le THF) est ajoutée, goutte à goutte, à température ambiante et sous atmosphère de N₂, à une solution de lactone 9a,b,d,e (0,8 mmol) dans le THF (30 mL). L’agitation est maintenue 12 h puis l’excès de borane est neutralisé par addition de MeOH (5 mL). Les solvants sont éliminés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/hexanes, 50:50).

4.9.1 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-3-(methoxymethyl)-4,5-dimethyl-4,5-dihydrofuran-2(3H)-one (10a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,31 (m, 6 H), 2,75 (dd, 1 H, J = 3,3, 8,1 Hz), 3,20-3,73 (m, 4 H), 3,32 (s, 3 H), 4,10 (q, 1 H, J = 6,6 Hz). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,9 (CH₃), 17,0 (CH₃), 45,9 (C), 48,0 (CH), 59,0 (CH₃), 66,2 (CH₂), 68,8 (CH₂), 87,6 (CH), 176,4 (CO). Analyse, calculé pour C₉H₁₆O₄ : C 57,43 ; H 8,57 ; trouvé : C 57,64 ; H 8,71 %.

4.9.2 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-3-(methoxymethyl)-4-methyl-5-propyl-4,5-dihydrofuran-2(3H)-one (10b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,86 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1,04 (s, 3 H), 1,20–1,60 (m, 4 H), 2,72 (dd, 1 H, J = 3,4, 7,6 Hz), 3,17–3,65 (m, 4 H), 3,28 (s, 3 H), 4,09 (dd, 1 H, J = 3,9, 9,3 Hz). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,8 (CH₃), 16,8 (CH₃), 19,7 (CH₂), 31,1 (CH₂), 45,8 (C), 48,0 (CH), 59,0 (CH₃), 66,1 (CH₂), 68,8 (CH₂), 87,5 (CH), 176,5 (CO). Analyse, calculé pour C₁₁H₂₀O₄ : C 61,09 ; H 9,32 ; trouvé : C 61,28 ; H 9,07 %.

4.9.3 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-3-(methoxymethyl)-4-methyl-5-pentyl-4,5-dihydrofuran-2(3H)-one (10d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,82–0,92 (m, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,10–1,60 (m, 8 H), 2,84 (dd, 1 H, J = 3,4, 8,8 Hz), 3,31–3,77 (m, 4 H), 3,38 (s, 3 H), 4,08–4,14 (m, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 16,8 (CH₃), 22,4 (CH₂), 26,2 (CH₂), 29,0 (CH₂), 31,5 (CH₂), 45,8 (C), 48,0 (CH), 59,0 (CH₃), 66,1 (CH₂), 68,8 (CH₂), 87,9 (CH), 176,6 (CO). Analyse, calculé pour C₁₃H₂₄O₄ : C 63,91 ; H 9,90 ; trouvé : C 63,78 ; H 9,81 %.

4.9.4 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-3-(methoxymethyl)-4-methyl-5-octyl-4,5-dihydrofuran-2(3H)-one (10e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,80–0,90 (m, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,18–1,58 (m, 14 H), 2,81 (dd, 1 H, J = 3,2, 8,3 Hz), 3,30–3,74 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 4,05–4,13 (m, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 17,3 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,4 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,3 (CH₂), 29,4 (2 × CH₂), 31,8 (CH₂), 46,1 (C), 48,1 (CH), 59,1 (CH₃), 66,4 (CH₂), 68,5 (CH₂), 87,7 (CH), 176,0 (CO). Analyse, calculé pour C₁₆H₃₀O₄ : C 67,10 ; H 10,56 ; trouvé : C 66,89 ; H 10,32 %.

4.10 Génération de la double liaison : synthèse des composés 2a,b,d,e. Procédure générale

Un mélange de lactone 10a,b,d,e (1 mmol) et de DBU (1 mmol) dans du toluène (30 mL) est porté à reflux pendant 4 h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d’éthyle/hexanes, 50:50).

4.10.1 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-4,5-dimethyl-3-methylidene-4,5-dihydrofuran-2(5H)-one (2a)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 1,33 (m, 6 H), 2,53 (brs, 1 H), 3,47–3,56 (m, 2 H), 4,04 (q, 1 H, J = 6,5 Hz), 5,52 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 15,7 (CH₃), 17,3 (CH₃), 46,7 (C), 65,3 (CH₂), 86,7 (CH), 121,7 (CH₂), 142,7 (C), 170,6 (CO). Analyse, calculé pour C₈H₁₂O₃ : C 61,52 ; H 7,74 ; trouvé : C 61,19 ; H 7,89 %.

4.10.2 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-4-methyl-3-methylidene-5-propyl-4,5-dihydrofuran-2(5H)-one (2b)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,95 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1,20 (s, 3 H), 1,30–1,70 (m, 4 H), 2,17 (brs, 1 H), 3,49–3,58 (m, 2 H), 4,07–4,12 (m, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 19,8 (CH₃), 20,0 (CH₂), 30,8 (CH₂), 46,6 (C), 65,5 (CH₂), 86,7 (CH), 121,7 (CH₂), 142,7 (C), 170,4 (CO). Analyse, calculé pour C₁₀H₁₆O₃ : C 65,19 ; H 8,75 ; trouvé : C 65,48 ; H 8,54 %.

4.10.3 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-4-methyl-3-methylidene-5-pentyl-4,5-dihydrofuran-2(5H)-one (2d)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,75–0,90 (m, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,10–1,70 (m, 8 H), 2,82 (br s, 1 H), 3,43–3,52 (m, 2 H), 4,01–4,06 (m, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 13,9 (CH₃), 19,8 (CH₃), 22,4 (CH₂), 26,4 (CH₂), 28,7 (CH₂), 31,5 (CH₂), 46,6 (C), 65,4 (CH₂), 87,2 (CH), 121,8 (CH₂), 142,7 (C), 170,7 (CO). Analyse, calculé pour C₁₂H₂₀O₃ : C 67,89 ; H 9,50 ; trouvé : C 68,02 ; H 9,28 %.

4.10.4 (4R,5S)-4-(Hydroxymethyl)-4-methyl-3-methylidene-5-octyl-4,5-dihydrofuran-2(5H)-one (12e)

Huile. RMN ¹H, δ (ppm) : 0,82–0,90 (m, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,20–1,80 (m, 14 H), 3,51–3,59 (m, 2 H), 4,07–4,11 (m, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H). RMN ¹³C, δ (ppm) : 14,1 (CH₃), 19,7 (CH₃), 22,6 (CH₂), 26,8 (CH₂), 28,8 (CH₂), 29,2 (CH₂), 29,4 (2 × CH₂), 31,8 (CH₂), 46,7 (C), 65,5 (CH₂), 86,9 (CH), 121,7 (CH₂), 142,7 (C), 170,2 (CO). Analyse, calculé pour C₁₅H₂₆O₃ : C 70,83 ; H 10,30 ; trouvé : C 70,59 ; H 10,26 %.

CCDC 807939 contient les détails supplémentaires de la résolution structurale pour cet article. Ils peuvent être obtenus sans frais sur demande au Cambridge Crystallographic Data Centre via www.ccdc.cam.ac.uk/data_request .cif.

Remerciements

Ce travail a bénéficié de l’aide financière de ADIR (Laboratoires Servier) et du programme PRIM (Région Nord-Pas-de-Calais). Les auteurs tiennent à remercier le Pr G. Nowogrocki (UCCS-UMR 8181-UST Lille 1) pour la détermination de la structure cristalline.

Bibliographie

[1] R.R.A. Kitson; A. Millemaggi; J.K. Taylor; M. Seitz; O. Reiser; J. C. Sarma; R.P. Sharma; N. Petragnani; H.M. C. Ferraz; G.V. J. Silva; H.M.R. Hoffmann; J. Rabe; I. Collins; P.A. Grieco Synthesis, 121 (2009), p. 9590

[2] H.N. Pati; U. Das; R.K. Sharma; J.R. Dimmock Mini-Rev. Med. Chem., 7 (2007), p. 131

[3] P.G. Baraldi; M.C. Nunez; M.A. Tabrizi; E. De Clercq; J. Balzarini; J. Bermejo; F. Estévez; R. Romagnoli J. Med. Chem., 47 (2004), p. 2877

[4] B.B. Patel; T.G. Waddell; R.M. Pagni Fitoterapia, 72 (2001), p. 511

[5] K.H. Lee; I.H. Hall; E.C. Mar; C.O. Starnes; S.A. El Gebaly; T.G. Waddell; R.I. Hadgraft; C.G. Ruffner; I. Weidner Science, 196 (1977), p. 533

[6] B.H.H. Bergman; J.C.M. Beijersbergen; J.C. Overeem; A. Kaars Sijpesteijn Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 86 (1967), p. 709

[7] R. Bandichhor; B. Nosse; O. Reiser; M. Loftus; D.E. Jaworski; G.L. Townsend; C.A. Townsend; G.V. Ronnett; M.D. Lane; F.P. Kuhajda Science, 243 (2005), p. 43

[8] B.K. Park; M. Nakagawa; A. Hirota; M. Nakayama J. Antibiotics, 41 (1988), p. 751

[9] J.N. Thupari; L.E. Landree; G. Ronnett; F.P. Kuhajda; E.S. Pizer; J. Thupari; W.F. Han; M.L. Pinn; F.J. Chrest; G.L. Frehywot; C.A. Townsend; F.P. Kuhajda; F.P. Kuhajda; E.S. Pizer; F.J. Chrest; J.A. DiGiuseppe; W.F. Han Cancer Res., 142 (2005), p. 457105 (US 20050106217)

[10] C.J. Cavallito; D.M. Fruehauf; J.H. Bailey J. Am. Chem. Soc., 70 (1948), p. 3724

[11] S. Li; J. Kang; X. Wang; L. Wang; H. Liu; J. Kang; Z. Zheng; L. Wang; X. Wang; S. Li Chem. Abstr., 147 (2007), p. 845687 (WO 2007085204)

[12] R.L. Hanson; H.A. Lardy; S.M. Kupchan Science, 168 (1970), p. 378

[13] J. Huo; S.P. Yang; J. Ding; J.M. Yue; H. Shibaoka; M. Shimokoriyama; S. Iriuchijima; S. Tamura Plant Cell Physiol., 67 (2004), p. 1470

[14] S. Saha; S.C. Roy; M. Ghosh; S. Bose; S. Maity; S. Ghosh; S. Hajra; A. Karmakar; K. Giri; S. Hazra; D. Blanc; J. Madec; T. Popowyck; T. Ayad; P. Phansavath; V.R. Vidal; J.P. Genêt; S. Gowrisankar; S.J. Kim; J.N. Kim; S. Braukmüller; R. Brückner; Y.S. Hon; C.H. Hsieh; Y.W. Liu; R.B. Chhor; B. Nosse; S. Sörgel; C. Böhm; M. Seitz; O. Reiser; P. Kongsaeree; P. Meepowpan; Y. Thebtaranonth; J.E. Forbes; R.N. Saicic; S.Z. Zard; M. Chandrasekharam; R.S. Liu; G. Maiti; S.C. Roy; S. Sarkar; S. Ghosh; H. Takahata; Y. Uchida; T. Momose; G. Zhu; X. Lu; H.C. Brown; S.V. Kulkarni; U.S. Racherla; T. Honda; N. Kimura; M.M. Murta; M.B. de Azavedo; A.E. Greene; M. Murta; M.B. de Azevedo; A.E. Greene; M.B. de Azevedo; M.M. Murta; A.E. Greene J. Org. Chem., 66 (2010), p. 4278

[15] L.H. Shiu; S.L. Wang; R.S. Liu; M.J. Wu; A. Sidduri; M.J. Rozema; P. Knochel J. Org. Chem., 58 (1997), p. 2055

[16] S.D. Burke; G.J. Pacofsky; A.D. Piscopio J. Org. Chem., 57 (1992), p. 2228

[17] D.W. Bjorkquist, R.D. Bush, F.S. Ezra, T. Keough, J. Org. Chem. 51 (1986) 3192; (b) M.G. Zalinyan, V.S. Arutyunyan, A.M. Torgomyan, M.T. Dangyan, Armyanskii Khim. Z. 26 (1973) 1015; Chem. Abstr. 81 (1974) 3701.

[18] L.A. Paquette; C.F. Sturino; X. Wang; J.C. Prodger; D. Koh J. Am. Chem. Soc., 118 (1996), p. 5620

[19] G.M. Sheldrick SHELXTL Program for Crystal Structure Solution and Refinement, Bruker AXS Inc, Madison, WI, 1997

[20] Y. Oikawa; K. Sugano; O. Yonemitsu J. Org. Chem., 43 (1978), p. 2087

[21] R. Mitschka; J. Oehldrich; K. Takahashi; J.M. Cook; U. Weiss; J.V. Silverton Tetrahedron, 37 (1981), p. 4521

Commentaires - Politique

1 Introduction

2 Résultats et discussion

3 Conclusion

4 Partie expérimentale

4.1 Généralités

4.2 Synthèse des cétodiesters 6a–e. Procédure générale

4.2.1 2-Acetylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6a)

4.2.2 2-Butanoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6b)

4.2.3 2-Pent-4-enoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6c)

4.2.4 2-Hexanoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6d)

4.2.5 2-Nonanoyl-succinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (6e)

4.3 Synthèse des cétodiesters 4a-e. Procédure générale

4.3.1 2-Acetyl-2-methylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4a)

4.3.2 2-Butanoyl-2-methylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4b)

4.3.3 2-Methyl-2-pent-4-enoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester(4c)

4.3.4 2-Hexanoyl-2-methylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4d)

4.3.5 2-Methyl-2-nonanoylsuccinic acid 1-benzyl ester 4-ethyl ester (4e)

4.4 Synthèse des lactones 3a–e. Procédure générale

4.4.1 (2S*,3S*)-2,3-Dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–3a)

4.4.2 (2S*,3R*)-2,3-Dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–3a)

4.4.3 (2S*,3S*)-3-Methyl-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (3b)

4.4.4 (2S*,3S*)-2-(But-3-enyl)-3-methyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (3c)

4.4.5 (2S*,3S*)-3-Methyl-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (3d)

4.4.6 (2S*,3S*)-3-Methyl-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–3e)

4.4.7 (2S*,3R*)-3-Methyl-2-octyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–3e)

4.5 Synthèse des éthers 7 par alkylation des lactones 3. Procédure générale

4.5.1 (2S*,3S*)-4-(Methoxymethyl)-2,3-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–7a)

4.5.2 (2S*,3R*)-4-(Methoxymethyl)-2,3-dimethyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–7a)

4.5.3 (2S*,3S*)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (7b)

4.5.4 (2S*,3S*)-2-(But-3-enyl)-4-(methoxymethyl)-3-methyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (7c)

4.5.5 (2S*,3S*)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (7d)

4.5.6 (2S*,3S*)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–7e)

4.5.7 (2S*,3R*)-4-(Methoxymethyl)-3-methyl-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–7e)

4.6 Synthèse des α-méthylène-γ-butyrolactones 8a-e. Procédure générale

4.6.1 (2S*,3S*)-2,3-Dimethyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–8a)

4.6.2 (2S*,3R*)-2,3-Dimethyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–8a)

4.6.3 (2S*,3S*)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-propyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (8b)

4.6.4 (2S*,3S*)-2-(But-3-enyl)-3-methyl-4-methylidene-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (8c)

4.6.5 (2S*,3S*)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-pentyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (8d)

4.6.6 (2S*,3S*)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (cis–8e)

4.6.7 (2S*,3R*)-3-Methyl-4-methylidene-5-oxo-2-octyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid benzyl ester (trans–8e)