2.1 Réactivité des composés $\underset{¯}{1}$, $\underset{¯}{2}$ avec les dérivés halogénés

Très peu de travaux sur l’alkylation du 1-hydroxyindole ont été décrits dans la littérature. Les auteurs ont pu isoler, selon les conditions utilisées, des dérivés O-alkylés 〚5, 6〛, O- et C₃-alkylés 〚7〛, O-alkylés, en plus de l’indole. Ce dernier est dû à la perte du groupement hydroxyle lors de la réaction 〚8〛. Pour notre part, nous avons examiné la réaction d’alkylation dans les conditions de la catalyse par transfert de phase solide–liquide des dérivés $\underset{¯}{\mathbf{1}}$, $\underset{¯}{\mathbf{2}}$ avec divers dérivés halogénés. Ainsi, l’iodométhane, le bromoéthane, le bromure de propargyle, les chlorures d’allyle et de benzyle ont été employés. Le carbonate de potassium est utilisé comme base inorganique dans le tétrahydrofurane anhydre et le bromure de tétra-n-butylammonium (BTBA) comme catalyseur.

Ainsi, nous avons constaté que, quel que soit l’halogénure d’alkyle utilisé, l’alkylation du 3-acétyl-1-hydroxy-6-nitroindole $\underset{¯}{\mathbf{1}}$ conduit, après 24 h sous agitation, à la température ambiante, aux composés O-alkylés avec un bon rendement (54–76%) (Fig. 1).

Cependant, dans les mêmes conditions, l’alkylation du 3-acétyl-6-amino-1-hydroxy-2-méthylindole $\underset{¯}{\mathbf{2}}$ ne nous a pas permis d’isoler de produits identifiables. Cette différence de réactivité avait déjà été soulignée par Somei et al. 〚3〛, qui ont montré que les nitrohydroxy-indoles sont plus stables que leurs homologues aminés.

Les structures des composés isolés ont été établies sur la base des données spectrales RMN ¹H, RMN ¹³C et infrarouge.

Les spectres de RMN ¹H des composés 3a–e, enregistrés dans le CDCl₃, présentent, outre les signaux correspondant aux protons des deux groupes méthyles et les protons aromatiques de l’hydroxyindole, des signaux relatifs aux protons des groupes O-alkyles. Les différents déplacements chimiques sont rapportés dans le Tableau 1. Les spectres de RMN ¹³C des composés 3a–e, enregistrés dans le CDCl₃, mettent en évidence la O-alkylation, sans ambiguïté, puisque le carbone directement lié à l’oxygène résonne vers les champs faibles (Tableau 2).

2.2 Réactivité du composé $\underset{¯}{2}$ avec les électrophiles carbonylés

Dans des travaux précédents, nous avons étudié la condensation des aminobenzimidazoles, aminoindazoles et aminoindoles avec l’acétylacétone et les dérivés de la γ-pyrone. Nous avons pu préparer différents systèmes hétérocycliques, dérivés de la quinoxaline, de la benzodiazépine et de la pyridone 〚9–12〛. Aussi nous est-il paru intéressant d’examiner la réactivité de $\underset{¯}{\mathbf{2}}$ avec l’anhydride acétique, le chlorure de benzoyle, l’acétylacétone et l’acide déhydroacétique (Fig. 2).

Il nous a été possible d’isoler quantitativement les composés d’acylation $\underset{¯}{\mathbf{4}}$, de benzoylation $\underset{¯}{\mathbf{5}}$ et de condensation $\underset{¯}{\mathbf{6}}$, $\underset{¯}{\mathbf{8}}$. Cependant, en aucun cas, nous n’avons pu obtenir la quinoline $\underset{¯}{\mathbf{7}}$ ou la pyridone $\underset{¯}{\mathbf{9}}$ normalement attendues.

Les structures de ces composés ont été établies sans aucune ambiguïté, sur la base de leurs données spectrales RMN ¹H, RMN ¹³C, infrarouge et masse. En effet, on note en particulier, dans les spectres infrarouge des composés $\underset{¯}{\mathbf{4}}$, $\underset{¯}{\mathbf{6}}$ et $\underset{¯}{\mathbf{8}}$, enregistrés dans le bromure de potassium, la présence de la bande de vibration ν_OH vers 3400 cm^–1 et dans celui du composé $\underset{¯}{\mathbf{5}}$ la bande de vibration ν_C=O à 1767 cm^–1. La présence du groupement hydroxyle est également confirmée dans les spectres de masse par l’existence du pic de base à M-16. Ce dernier résultat est une caractéristique de la série des 1-hydroxyindoles 〚3〛. La structure énaminique du composé $\underset{¯}{\mathbf{6}}$ est mise en évidence par la présence, dans son spectre de RMN ¹H, d’un signal à 5,3 ppm, indiquant un proton. Quant à la structure du composé $\underset{¯}{\mathbf{8}}$, les spectres de RMN ¹H et de RMN ¹³C attestent la présence des cycles pyranique et indolique par simple comparaison avec les spectres des réactifs de départ.

2.3 Actions des hydrazines sur les composés $\underset{¯}{1}$ et $\underset{¯}{2}$

Nous avons également examiné l’action des hydrazines sur les composés $\underset{¯}{\mathbf{1}}$ et $\underset{¯}{\mathbf{2}}$, susceptibles de se comporter comme des cétones α,β éthyléniques dans des réactions de type Michael. Il est à noter que le caractère électrophile de la position 2 est accru par la présence des groupes hydroxyle sur le sommet 1 〚13 〛 et acétyle sur le sommet 3 qui influent par leurs effets –I et –M. Cependant, nous avons constaté que seul le chauffage du composé $\underset{¯}{\mathbf{1}}$ en présence d’hydrazines dans le n-butanol conduit aux produits de structure pyrazolique attendus 10a–10c (Fig. 3).

Les structures des produits 10a–10c ont été établies sur la base des données spectrales RMN ¹H, RMN ¹³C et infrarouge, corroborées par l’analyse cristallographique réalisée sur le produit 10b (Fig. 4). Ce dernier cristallise dans le système triclinique ; les longueurs des liaisons et les angles correspondants au composé 10b sont rassemblés dans le Tableau 3.

La formation de ces composés 10a–10c peut s’expliquer selon une réaction d’addition-1,4 de type Michael, mettant en jeu le groupe amino de l’hydrazine utilisée et le carbone en position 2 du 1-hydroxyindole, conduisant à l’intermédiaire 〚A〛. Ce dernier évolue ensuite vers un système tricyclique 〚B〛 instable, résultant de l’attaque nucléophile du carbonyle du groupe acétyle par le deuxième groupe amino hydrazinique. L’élimination d’une molécule d’eau, suivie d’une aromatisation induisant l’ouverture de la liaison N₁–C₂ indolique, conduit aux systèmes pyrazoliques 10a–c (Fig. 5).

Ce résultat est à rapprocher de celui rapporté par Alberti 〚14〛 lors de l’hydrazinolyse des 3-acétylindoles, car il a pu isoler des 4-(o-aminophényl) pyrazoles.

Ainsi, dans ce travail, nous avons préparé de nouveaux dérivés du 1-hydroxyindole, susceptibles de présenter des propriétés pharmacologiques intéressantes, et vérifié la stabilité relative du dérivé nitré par rapport à son homologue aminé lors des réactions d’alkylation et d’hydrazinolyse ; de même, nous avons montré que le 3-acétyl-1-hydroxyindole constitue un précurseur de choix de nouveaux dérivés pyrazoliques substitués en position 4 par des groupements o-hydroxylaminophényles, difficiles d’accès par d’autres voies de synthèse.

3.1 Généralités

Les points de fusion ne sont pas corrigés. Les spectres de RMN ¹H et ¹³C ont été enregistrés sur un appareil Bruker AC 250 à 250 MHz. Les spectres de masse ont été effectués avec un appareil Varian MAT 311A par désorption de champs (DIC, NH₃). Les spectres infrarouge ont été réalisés sur un spectromètre Perkin Elmer 1760x.

3.2 Synthèse des 3-acétyl-2-méthyl-6-nitro-1-alkoxyindoles 3a–e

3.3 Synthèse du 3-acétyl-1-hydroxy-2-méthyl-6-(acétylamino)indole $\underset{¯}{4}$

Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1 g (4,9 mmol) de $\underset{¯}{\mathbf{2}}$ dans 50 ml d’anhydride acétique et on chauffe au reflux pendant 24 h. On évapore le solvant sous pression réduite. Le produit obtenu est recristallisé dans l’éthanol.

Rdt : 33% ; P.F. : 241 °C (EtOH) ; IR (KBr) : 1634 cm^–1 (ν_C=O) ; 1712 cm^–1 (ν_NCO) ; 3360 cm^–1 (ν_NH) ; 3440 cm^–1 (ν_OH) ; RMN¹H (DMSO-d₆) δ ppm : 1,94 (s, 3H, CH₃) ; 2,38 (s, 3H, CH₃) ; 2,51 (s, 3H, CH₃) ; 7,04 (dd, J=1,8 Hz, J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,92 (d, J = 1,8, 1H) ; 9,90 (s, 1H, NH) ; 11,5 (s, 1H, OH) ; RMN¹³C (DMSO-d₆) δ ppm : 15,2 (CH₃) ; 28,1 (CH₃) ; 34,9 (CH₃) ; 102,6 ; 118,1 et 124,3 (CH_ar) ; 112,6 ; 121,8 ; 137,0 ; 138,5 et 144,8 (C_ar) ; 172,1 et 196,4 (C=O).

3.4 Synthèse du 3-acétyl-1-benzoyloxy-2-méthyl-6-(benzoylamino)indole $\underset{¯}{5}$

Dans un ballon de 250 ml, on introduit 1g (4,9 mmol) du composé $\underset{¯}{\mathbf{2}}$ et 1,37 g (9,8 mmol) de chlorure de benzoyle dans 40 ml de pyridine à 0 °C. Le mélange est ensuite laissé sous agitation à la température ambiante pendant 24 h. Le précipité obtenu est essoré, puis recristallisé dans l’éthanol.

Rdt : 60% ; P.F. : 209 °C (EtOH) ; IR (KBr) : 1619 cm^–1 (ν_C=O) ; 1666 cm^–1 (ν_NCO) ; 1767 cm^–1 (ν_CO (ester)) RMN¹H (DMSO-d₆) δ ppm : 2,59 (s, 3H, CH₃) ; 2,63 (s, 3H, CH₃) ; 7,48–8,31 (m, 13H, H_ar) ; 10,35 (s, 1H, NH) ; RMN¹³C (DMSO-d₆) δ ppm : 11,0 (CH₃) ; 31(CH₃) ; 99,1 ; 116,3 ; 118,2 ; 127,5 ; 128,2 ; 129,5 ; 130,2 et 131,4 ; 135,7 (CH_ar) ; 110,4 ; 121,0 ; 124,5 ; 132,0 ; 134,7 ; 135,4 ; et 140,7 (C_ar) ; 163,7 ; 165,4 et 193,2 (C=O). Masse : 〚M+1〛⁺ = 413.

3.5 Synthèse du 4-N-(3-acétyl-1-hydroxy-2-méthylindole-6-yl)amino-pent-3-en-2-one $\underset{¯}{6}$

Une solution de 0,5 g (2,45 mmol) du produit $\underset{¯}{\mathbf{2}}$ dans 3 ml (0,029 mol) d’acétylacétone est chauffée à 60 °C pendant 5 min. Après refroidissement, le précipité obtenu est essoré, puis recristallisé dans l’éthanol.

Rdt : 70% ; P.F. : 228 °C (EtOH) ; IR (KBr) : 1593,6 cm^–1 (ν_C=O) ; 1630,7 cm^–1 (ν_C=O) ; 3446,8 cm^–1 (ν_OH) ; RMN¹H (DMSO-d₆) δ ppm : 2,01 (s, 3H, CH₃) ; 2,03 (s, 3H, CH₃) ; 2,52 (s, 3H, CH₃) ; 2,85 (s, 3H, CH₃) ; 5,26 (s, 1H, CH vinylique) ; 7,04 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz, 1H) ; 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 11,8 (s, 1H, NH) ; 12,6 (s, 1H, OH) ; RMN ¹³C (DMSO-d₆) δ ppm : 12,1 (CH₃) ; 20,2 (CH₃) ; 29,7 (CH₃) ; 31,7 (CH₃) ; 98,0 ; 104,9 ; 120,1 et 122,1 (CH_ar + C₃) ; 109,6 ; 120,6 ; 133,9 ; 134,0 ; 142,7 et 161,2 (C_ar + C₄) ; 193,3 et 195,6 (C=O). Masse : 〚M〛⁺ = 286.

3.6 Synthèse du 3-〚(3-acétyl-1-hydroxy-2-méthylindole-6-yl)éthanimidoyl〛-2-hydroxy-6-méthyl-4H-4-pyranone $\underset{¯}{8}$

Une solution de 0,5 g (2,45 mmol) du composé $\underset{¯}{\mathbf{2}}$ et de 0,41 g (2,45 mmol) d’acide déhydroacétique dans 40 ml d’éthanol est agitée à température ambiante pendant 24 h. Le précipité obtenu est essoré, puis recristallisé dans l’éthanol.

Rdt : 84% ; P.F. : 279 °C (EtOH) ; IR (KBr) : 1670 cm^–1 (ν_C=O) ; 1700 cm^–1 (ν_NCO) ; 3400 cm^–1 (ν_OH) ; RMN ¹H (DMSO-d₆) δ ppm : 2,14 (s, 3H, CH₃) ; 2,54 (s, 3H, CH₃) ; 2,55 (s, 3H, CH₃) ; 2,71 (s, 3H, CH₃) ; 5,85 (d, J = 0,7 Hz, 1H) ; 7,15 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) ; 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ; 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 11,92 (s, 1H, OH) ; 15,74 (s, 1H, OH) ; RMN¹³C (DMSO-d₆) δ ppm : 11,2 (CH₃) ; 19,2 (CH₃) ; 19,9 (CH₃) ; 30,8 (CH₃) ; 105,7 ; 106,6 ; 119,4 et 121,2 (CH_ar) ; 96,4 ; 108,8 ; 121,4 ; 130,3 ; 132,7 ; 142,7 ; 163,1 et 175,0 (C_ar) ; 183,8 et 192,5 (C=O).

3.7 Synthèses de 10a, 10b et 10c